大家好，小程今天來跟大家一起聊聊腫瘤TCR－T細胞療法的那些事兒。
腫瘤免疫療法被認為是有可能解決癌症問題的希望之一。T細胞是我們肌體細胞免疫機制中非常重要的一類細胞。這類細胞之所以被稱為T細胞是因為它們成熟和分化的過程是在胸腺（Thymus）裡完成的。T細胞有一點像我們身體的“紀委巡視組”。它們在肌體內巡邏時，不斷地和各種細胞進行“親密”接觸，以檢查細胞內部是否正常。而這種接觸和檢查工作主要是通過一種稱之為“T細胞受體”來進行的。細胞方面和“T細胞受體”交接的是一類被稱為“MHC”（或者在人類被稱為HLA）的表面蛋白。這類蛋白的功能就是把細胞內部蛋白分解後的片段呈現給T細胞。供T細胞檢查。如果T-細胞發現其中有變異的蛋白片段，就可能對細胞發起進攻，摧毀變異的細胞。這也就是我們免疫系統如何能夠長期保持我們無癌生活的主要原因。
事實上，腫瘤細胞也會表達一些癌症抗原，不同的抗原在不同的腫瘤中有特異的表達。因此也成為免疫系統的攻擊對象。這類抗原包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。
儘管如此，這些天然的“抗癌”T細胞的識別能力常常比較弱，因此不能形成對癌細胞的有利攻擊。
因此，科學家們，可以將識別這些抗原的特異性TCR受體基因導入到T細胞中，從而形成對腫瘤靶向殺傷。
然而，事情總不是像我們想象的那麼簡單，由於外源導入的TCR會和內源的TCR形成錯配，從而產生靶向自身的毒性。
今天我們來一起學習的便是在ELIFE上發表的一篇文章，通過對TCR受體進行domain 交換，從而實現脫靶效應的減少。
TCR是 T細胞表面能夠識別和結合蛋白質抗原的特異性受體。TCR由兩條多肽鏈(α鏈和 β鏈或 γ鏈和 δ鏈)組成異二聚體,且兩條多肽鏈均由一個可變區和 恆 定 區 組 成 ,並 由 一 個 二 硫 鍵 連 接 。
TCR 通 過 可 變區的 CDR結構域識別各類抗原,但是它們的胞內區很短,需要通過與 T細胞內的 CD3分子形成 TCR/CD3複合物才將細胞刺激信號傳遞至胞內。
TCR識別特異性抗原後,膜上的 TCR/CD3複合物將募集各種信號分子,成為 T細胞活化的第一信號,一系列協同刺激分子作為活化的第二信號,在雙信號作用下 T細胞活化,引發細胞骨架蛋白和轉錄因子的活化,並促進各種細胞因子轉錄,最終引起細胞形態改變、細胞因子分泌(IFNγ、IL2等 多 種 細 胞 因 子 )、細 胞 黏 附 性 改 變 等 各式各樣的免疫效應。
因 此 ,TCR 在 細 胞 免 疫 中 發 揮 著 重 要 的 靶 向 性 作用,TCR基因修飾的 T細胞過繼性轉移可以誘導某些特定的 T細胞瞬時增殖,並允許引入 T細胞池中沒有的特異性 TCR,使轉 T細胞表面表達該抗原特異性TCR,成為能夠特異性識別腫瘤抗原的 CTL,發揮細胞毒作用,增強免疫系統介導的對腫瘤細胞的消除。
TCR基因治療所引入的外源 TCRα鏈和 β鏈不僅能互相配對成針對腫瘤抗原的 TCRαβ二聚體,還能與內源性的 TCRα鏈和 β鏈錯配形成雜合 TCR二聚體。因此,理論上除了內源性的 TCR二聚體(α內 β內)和外源性 TCR二聚體(α外 β外)外還存在兩種錯配TCR二聚體(α內 β外和 α外 β內)。
由於錯配的TCR的也能形成完整的複合體，但靶向性不明，因此有可能產生相應的副作用。
為了解決這個問題，在這篇文章之前，也有很多方法被提出來，Cohen 等在 轉 導 的 TCR α鏈 和 β 鏈 C 區 的 第 48和 57位突變為半胱氨酸(Cys),使兩個半胱氨酸間形成額外的二硫鍵。研究發現,TCRα鏈和 β鏈的保守結構域之間引入二硫鍵後可提高轉 TCR在細胞表面的表達並減少與內源 TCR的錯配。但是 Thomas等[6]的實驗卻發現在 C結構域引入二硫鍵的 TCR並不能完全避免與內源性 TCR的錯配,雖然這種經修飾的 TCR相比於未經改造的野生型 TCR能更有效的與HLA－A2/WT1結合,但是卻沒有使轉 T細胞親和力增加,也沒有導致 IFNγ的分泌和細胞毒作用顯著增強。
這篇文章則提出了一個非常有意思的方法：
事實上，TCR首先有兩個亞基組成，這兩個亞基形成二聚體，然後與CD3分子相互作用，發揮作用，科學家們想的事情則是，對兩個不同亞基與CD3作用的區域，進行交換，這樣當外源導入的TCR只有跟自己相互作用時候，才能形成穩定的結構，而錯配的類型，則因為交換的domain一樣，無法跟CD3形成穩定的複合體。
如上圖科學家選擇三個不同的位置進行交換，最重得到C結構域交換後，可以發生有效的活化。
同時，為了更加有效的驗證相應的結果，科學家們在淋巴細胞和小鼠內分別進行了類似的實驗：
我們相信，隨著科學的發展，終有一日，就像戰勝天花，我們會戰勝癌症！
圖片來源：
1.ELIFE原文
2.陶嫦立, 黃樹林. TCR 基因免疫治療中優化轉 TCR 基因配對的研究進展'[J]. 中國生物工程雜誌, 2016, 36(3): 87-92.
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