□北京協和醫院風溼免疫科 副主任 張文
□北京協和醫院風溼免疫科 副主任 張文
筆者多年前曾遇到一位患者，在當地醫院疑診為“胰腺癌”，接受了胰腺部分切除術，術後病理顯示炎症。 一兩年後，“癌症”復發，患者再次做了胰腺部分切除……反覆多次手術後，胰腺所剩無幾，消化功能明顯減退。最終，患者來到北京協和醫院，多學科協作團隊會診，診斷為 IgG4相關性疾病（IgG4-RD）。2018年5月，國家衛生健康委、科技部、工業和信息化部、國家藥品監督管理局和國家中醫藥管理局5部門聯合印發了《第一批罕見病目錄》，共121種罕見病。IgG4-RD作為第 56 號罕見病赫然在列。那麼，它到底是種什麼樣的疾病？
19世紀後期就被發現
IgG4相關疾病正式命名僅有十多年，是一種新認識的罕見病。其實，早在19世紀後期，醫學領域就發現並報道了該病相關的臨床表現，但當時只涉及了某一淺表單器官病變。20 世紀以後，其他器官的病變又被陸續報道，但人們仍然認為是某些不認識 的特殊疾病的單器官病變。這種觀念一直持續到1995年才有所改觀。
日本學者在1995年提出了“自身免疫性 胰腺炎”的概念，發現病變中有大量的 IgG4 陽性漿細胞浸潤。2003 年，Kamisawa等首次引入“IgG4相關性疾病”的概念，又稱“IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合徵”。最終，在 2010年的《自身免疫雜誌》上，IgG4 相關性疾病被宣佈誕生。
從概念上看，IgG4-RD 是一類原因不明的慢性、進行性炎症伴纖維化和硬化的疾病，主要由免疫介導。目前，IgG4-RD 的病因和國內流行病學情況都不明確。從研究推斷，可能與遺傳易感性、環境、感染、過敏等因素相關。同時發現，該病好發於中老年男性，男女比例是（2～3）∶1。
自2010年開始，北京協和醫院風溼免疫科聯合多學科團隊開始了相關的前瞻性隊列研究，目前已入組患者超過700例。
病變覆蓋幾乎所有器官組織
在 IgG4-RD 患者中，一些人是單器官起病，逐漸累及多個器官；另一 部分患者則是多種器官同時發病。其中，淚腺、唾液腺和胰腺最常受累。那麼，各器官和組織受累時有何表現？
淚腺、唾液腺表現為對稱性、無痛性淚腺，頜下腺或腮腺腫大、硬結，伴或不伴有鼻竇炎或眼外肌增厚。消化系統表現為自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、硬化性腸繫膜炎等，臨床可出現腹部隱痛、腹脹、消化不良、黃疸等。肺部表現為支氣管壁增厚、肺間質病變、肺部結節/腫塊以及胸膜增厚等，患者可無症狀或咳嗽、氣短等。
腹膜後器官組織腹膜後纖維化或腹主動脈周圍炎也是較常見的臨床表現之一，主要表現為腹主動脈周圍軟組織增厚，可包繞輸尿管造成輸尿管狹窄和腎盂積水，少數患者發生腹主動脈瘤。臨床表現為腹痛、腰痛或下肢水腫等。
其他包括甲狀腺病變（硬化性甲狀腺炎）、腎臟病變、前列腺病變等。中樞神經系統病變較為少見，如自身免疫性垂體炎、肥厚性硬腦膜炎、顱內炎性假瘤等，患者可出現頭痛、尿崩症、垂體功能減低等。
除上述器官組織受累外，多數 IgG4-RD患者合併淺表或深部淋巴結腫大。另外，約半數的患者有過敏相關病史，部分伴發哮喘。該病的發熱等全身症狀較少見，僅佔＜5％。
尚無診斷“金標準”
為何許多醫生很難正確診斷這種罕見病，進而造成了部分患者被誤診或誤治？筆者認為有三點原因：一是 IgG4-RD導致的器官和組織硬化與腫瘤相似，難以辨別；二是該病可累及幾乎人體的所有器官組織，臨床症狀變幻莫測、複雜交錯；三是迄今為止，還沒有IgG4-RD的診斷“金標準”。
雖然國際上曾提出《2011年 IgG4-RD 臨床綜合診斷標準》。2015年，10個國家的40多位醫生撰寫的《IgG4-RD 的診治國際指南和 共識》也被髮布。但在診斷上，仍缺少統一的標準。今年底前，ACR/EULAR的新診斷標準也將制訂完成。
從實驗室檢查來看，絕大多數患 者血清IgG4升高，約1/3的患者血常規顯示嗜酸細胞升高，半數以上血清 IgG、IgE以及炎性指標（如血沉、C反應蛋白）升高。影像學檢查則主要表現為受累器官組織腫大或腫塊影。病理學特徵則為大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，淋巴濾泡形成，可見嗜酸細胞浸潤，伴輪輻狀或席紋狀纖維化和硬化、閉塞性靜脈炎。免疫組化檢查提示 IgG4+漿細胞增多（＞10/HPF），IgG4/IgG＞40％。
在臨床工作中，當患者單個或多個器官腫大、硬化，伴血清 IgG4 升 高，組織中大量 IgG4陽性漿細胞浸潤時，需考慮 IgG4-RD。但也需要做好鑑別診斷，如惡性腫瘤、結締組織病、系統性血管炎、炎性肌纖維母細胞瘤等。像眼科、口腔科、消化科等科室的臨床醫生應該熟識 IgG4-RD，因為許多患者是由於眼睛、口腔、胰腺出現問題而首診於上述科室。
激素仍是國內一線用藥
IgG4-RD的治療應依據病情和受累器官等給予個體化方案。如臨床症狀輕、進展慢，非重要臟器受累者，應衡量利弊後決定治療或觀察；對於有症狀且病情活動的患者則需要治療；對於無症狀，但合併重要臟器受累，如胰腺、膽道、腎臟、主動脈、縱隔、中樞神經、腹膜後和腸繫膜等，且病情 進展者也需治療。
目前，糖皮質激素是一線藥物，有些情況下可聯合使用免疫抑制劑，增加療效並減少復發。對於病情較重，多個臟器受累以及血清IgG4明顯升高的患者，可以在初始治療階段即聯用免疫抑制劑，有助於維持疾病穩定。生物製劑，如利妥昔單抗等對 IgG4-RD也有效，在美國應用較多。
近十年來，IgG4-RD 的研究在 國際上很活躍，可以說，該病的“面紗”已經被揭開了一部分。然而，人們想要早日看到 IgG4-RD的全部真顏，必需開展更多、更高質量的基礎和臨床研究。
為此，中國罕見病聯盟於2016年啟動了中國IgG4相關疾病註冊登記研究，相信我們很快就能全面解析我國患者的臨床表型、基因特徵、主要併發症、治療、復發相關因素、預後等，值得期待。
（轉載自8月27日健康報 記者夏海波整理）
#清風計劃#