阿爾茨海默病的病因、臨床表現、診斷及治療，這篇文章講得很詳細

導讀

阿爾茨海默病（Alzheimer Disease，AD）是老年人常見的神經系統變性疾病，是痴呆最常見的病因。病理特徵為老年斑、神經元纖維纏結、海馬錐體細胞顆粒空泡變性和神經元缺失。臨床特徵為隱襲起病、進行性智能衰退，多伴有人格改變。一般症狀持續進展，病程通常為5～10年。《老年神經病學》對AD的病因與發病機制、臨床表現、輔助檢查、診斷及治療進行概括總結。

病因與發病機制

病因至今仍不清楚，目前有多種學說，一般認為與遺傳和環境因素有關。

1. 遺傳因素

AD與遺傳有關是比較肯定的。絕大部分的流行病學研究都提示，痴呆家族史是AD的危險因素。調查發現阿爾茨海默病患者的一級親屬有較高患病風險。家族性阿爾茨海默病為常染色體顯性遺傳，為多基因遺傳病，具有遺傳異質性，迄今為止發現與阿爾茨海默病相關的染色體有1、14、19、21號染色體，染色體上的基因突變引起阿爾茨海默病或改變阿爾茨海默病的易感性，如澱粉樣前體蛋白（APP）基因、早老素1（Presenilin 1，Ps1）基因、早老素2（Presenilin 2，Ps2）、載脂蛋白Eε-4（ApoE4）等。

2. 環境因素鋁中毒、受教育水平低下、腦外傷等都可增加患病風險

曾經作為AD危險因素研究的化學物質有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲劑和藥品等。鋁的作用一直令人關注，因為動物實驗顯示，鋁鹽對學習和記憶有影響；在實驗室，鋁可導致神經生化改變；流行病學研究提示，痴呆的患病率與飲水中鋁的含量有關。

低教育水平與痴呆的患病率增高有關的報道越來越多。低教育水平與阿爾茨海默病的病因聯繫仍不太清楚，可能的解釋是早年的教育訓練促進了皮質突觸的發育，使突觸數量增加和“腦儲備（Brain Reserve）”增加，因而推遲了痴呆的診斷時間。

腦外傷作為AD危險因素已有較多報道，特別是最近的一項嚴重腦外傷的隨訪研究報道，更加引起了人們的興趣。臨床和流行病學研究提示，嚴重腦外傷可能是某些AD的病因之一。

3. 神經遞質系統功能障礙

阿爾茨海默病患者的腦內存在廣泛的神經遞質水平下降，可累及乙酰膽鹼系統、氨基酸類、單胺系統、神經肽類等，這些遞質系統與學習和記憶密切相關。神經遞質系統功能障礙包括神經遞質減少和遞質受體減少，目前最為明確的是乙酰膽鹼（ACh）和穀氨酸（Glu）的減少。由這一病因學說獲得多種治療策略，如膽鹼酯酶抑制劑經臨床實驗證實對AD的治療具有長期穩定的效果。

4. 其他

阿爾茨海默病還可能與炎症反應、神經毒性損傷、氧化應激、自由基損傷、血小板活化、雌激素水平低下和免疫功能缺陷等有關。然而以上任一種學說都不能完全解釋阿爾茨海默病所有的臨床表現，說明阿爾茨海默病是多種原因引起的。

臨床表現

起病隱匿，主要表現持續進行性的認知功能衰退而無緩解。其臨床表現包括：認知損害症狀、非認知性神經精神症狀及社會生活功能減退3個方面。其中，社會生活功能減退是認知損害和非認知性神經精神症狀的後果，主要表現為學習能力、工作能力和生活自理能力下降。

1. 認知功能損害症狀

（1）記憶障礙

記憶障礙是診斷痴呆的必備條件。記憶過程包括識記、儲存、回憶和再生。對記憶材料的識記通常需3～5s的時間。識記很容易受注意力、感知能力、情感、疲勞和覺醒程度等因素影響。記憶的儲存是在不知不覺中進行的，主觀努力可以促進記憶的儲存。記憶的儲存涉及與既往記憶材料分析、比較和綜合等複雜過程。回憶是將先前儲存的記憶材料喚醒到意識中的過程。回憶障礙通常伴有儲存障礙。再生指將回憶的記憶材料應用於其他認知活動中。例如，思維、語言和書寫等。

（2）語言障礙

痴呆程度較輕的患者儘管有明顯的記憶障礙，但一般性的社會交往性語言能力相對保持。當深入交談後就會發現患者的語言功能損害，主要表現為語言內容空洞、重複和累贅。語言功能損害可分為3個方面，即找詞（Word Finding）能力、句法知識和論說（Discourse）能力。

詢問患者物品的名字即命名測驗可以反映找詞能力。患者可能以物品的用途指代名字。語言詞彙在語句中的相互關係及排列次序與句法知識有關。句法知識一般不容易受損，如有損害說明痴呆程度較重。當痴呆程度較輕時，可能會發現患者的語言和寫作的句法比較簡單。論說能力指將要說的句子進行有機地組合。痴呆患者論說能力的損害通常比較明顯，他們可能過多地使用代詞，而且指代關係不明確，交談時語言重複較多。除了上述表達性語言損害外，痴呆患者通常還有對語言的理解困難，包括詞彙、語句的理解，此時稱皮質性失語症（Aphasia）。

（3）視覺空間感知障礙

指非優勢側大腦半球的額頂葉損害所致的認知功能損害，表現為對空間結構的辨別障礙。有許多簡單的神經心理測驗可揭示視覺空間感知障礙。例如，畫鍾測驗、MMSE中的描圖測驗等。

（4）失認症

指在大腦皮質水平難以識別或辨別各種感官的刺激。這種識別困難不是由於外周感覺器官的損害如視力減退所致。失認症（Agnosia）可分為視覺失認、聽覺失認和體感覺失認。

（5）失用症

指感覺、肌力和協調性運動正常，但不能進行有目的性的運動，可分為觀念性失用症（Ideational Apraxia）、觀念運動性失用症（Ideomotor Apraxia）和運動性失用症（Motor Apraxia）。

（6）執行功能障礙

執行功能（Executive Function）障礙是痴呆的常見表現，與額葉或有關的皮質下通路功能障礙有關。執行功能包括動機、抽象思維、複雜行為的計劃和組織等高級認知功能。執行功能障礙表現為日常工作和學習能力下降，組織、計劃和管理能力減退。分析事物的異同、連續減法、詞彙流暢性測驗和連線測驗等神經心理測驗可反映執行功能的受損情況。

2. 非認知性精神症狀

（1）妄想

痴呆患者由於容易忘記物品的放置位置。因此，認為物品被竊或被藏匿是最常見的妄想。嚴重時確信有人入室偷竊，並傾聽或與偷竊者對話。痴呆患者的妄想往往不繫統、結構不嚴密，時有時無，故按傳統的精神病學的妄想分類常有一定困難。

（2）幻覺

各種幻覺都可出現，但以視幻覺多見。常見的視幻覺是看見偷竊者或入侵者，看見死去的親人等。

（3）情感障礙

大約1/3的痴呆患者伴有抑鬱。在痴呆的早期可能主要是反應性抑鬱。抑鬱可分為抑鬱症狀和抑鬱發作。儘管痴呆患者抑鬱症狀比較常見，但真正符合抑鬱發作標準的患者很少，尤其是中重度痴呆患者。輕度痴呆時，焦慮比較常見，患者可能擔心自己的工作能力和生活能力，還可能擔心自己的錢財、生命等。血管性痴呆患者可見情緒不穩、失禁和激惹等情感障礙。痴呆較重時，情感平淡或淡漠日趨明顯。

（4）攻擊行為

包括語言攻擊和身體攻擊兩類。痴呆患者最常見的攻擊行為是抗拒為其料理生活，如洗澡、穿衣等。常見的軀體攻擊行為有咬、抓、踢等。雖然痴呆患者可出現多種攻擊行為，但造成嚴重傷害的事件極少見。

（5）活動異常

痴呆患者因認知功能下降，可出現多種無目的的或重複的活動，如反覆搬移物品，反覆收拾衣物，將貴重物品收藏在不恰當的地方。

（6）飲食障礙

主要表現為飲食減少、體重減輕。約50%的住院痴呆患者有營養不良。也有一些患者飲食不知飽足，飲食過多，導致體重增加。還有極少數患者出現嗜異食，吃一些通常不吃的東西。Kluver Bucy綜合徵（KluverBucy Syndrome）多見於額顳葉痴呆患者。

（7）生物節律改變

正常老年人睡眠時間有減少，慢波睡眠減少和白天疲勞。在痴呆患者，這些變化特別明顯，表現為晚上覺醒次數增加。隨著痴呆的進展，眼快動睡眠減少，白天睡眠增加，最後睡眠節律完全打亂。患者的行為異常在傍晚時更明顯，稱為日落綜合徵（Sundown Syndrome）。

（8）性功能障礙

男性痴呆患者常有性功能減退。偶爾，患者可有不適當的性行為和性攻擊。

（9）其他行為障礙

少數患者有尖叫、扯衣服和怪異行為。怪異行為有時與患者的病前職業或業餘愛好有關。這些行為異常很難歸入上述的行為異常之中。

輔助檢查

1. 影像學檢查

（1）結構性腦成像檢查

主要包括磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）和計算機斷層攝影（Computed Tomography，CT）。MRI和CT能提供2類信息即解剖結構的大小形狀和密度的信息，對這些信息可進行定性和定量分析。

（2）功能性腦成像檢查

功能性腦成像是用放射性標記物來分析大腦糖代謝或腦血流，從而間接反映神經元的活動。目前常用的兩種核醫學方法是正電子發射斷層攝影（PET）和單光子發射計算機斷層攝影（SPECT）。

磁共振波譜（MRS）是一種能夠測量活體腦內某些化學物質的功能性成像技術。MSR主要對1H質子和15P感興趣。1H MRS可產生一個含肌醇、N-乙酰門冬氨酸（NAA）、膽鹼和肌酐的波譜。這些化學物質可提供神經元脫失、細胞膜磷脂和細胞能量代謝的信息。

2. 腦脊液

阿爾茨海默病患者的腦脊液常規檢查一般沒有異常，但如果要與慢性或亞急性的腦部炎性疾病鑑別的話，腦脊液檢查自然是有必要的。腦脊液中Tau蛋白和Aβ水平顯著增高，Aβ-42清除率下降，可望作為生化診斷指標之一。

3. 神經心理學測驗

可發現認知功能損害，常用量表有：簡易精神狀態量表（MMSE）、長谷川痴呆量表（HDS）、韋氏成人智力量表（WAIS）、Hachinski缺血積分（HIS）和臨床痴呆評定量表（CDR）。在阿爾茨海默病中，記憶功能受損最嚴重，而短期記憶又比某些長期記憶容易受損。智力測驗發現操作智商對AD最敏感。

4. 腦電圖檢查

阿爾茨海默病的常規腦電圖可顯示與年齡相關的腦電減弱的表現，即對稱性的枕部α波優勢節律減慢，波幅降低，在晚期θ波和δ波增加。比較早期的阿爾茨海默病可有以下改變：EEG腦電波的平均頻率有輕度減慢；枕部α節律變慢，α波與θ波的比值降低；θ波功率的相對值和絕對值都增加，光反射受損。有研究顯示，相對θ波功率是鑑別正常衰老與痴呆的敏感指標，而枕葉與額葉α波的比值有助於鑑別阿爾茨海默病和血管性痴呆。

診斷

一般依據是隱襲性起病，進行性智能衰退，記憶障礙、認知障礙與精神症狀明顯，神經功能缺失症狀輕微和典型影像學改變。目前，阿爾茨海默病的診斷仍然依靠排除法，即先根據臨床表現做出痴呆的診斷，然後對病史、病程、體格檢查和輔助檢查的資料進行綜合分析，排除特殊原因引起的痴呆後，才能得出AD的臨床診斷。確診AD有賴於腦組織病理檢查。《中國精神障礙分類方案與診斷標準》第三版（CCMD-3，2001）的AD診斷標準如下：

（1）症狀標準

1）符合器質性精神障礙的診斷標準。

2）全面性智能性損害。

3）無突然的卒中樣發作，疾病早期無局灶性神經系統損害的體徵。

4）無臨床或特殊檢查提示智能損害是由其他軀體或腦的疾病所致。

5）下列特徵可支持診斷但非必備條件：①高級皮層功能受損，可有失語、失認和失用。②淡漠、缺乏主動性活動，或易激惹和社交行為失控。③晚期重症病例可能出現帕金森症狀和癲癇發作。④影像學檢查證明有腦萎縮。

6）神經病理學檢查有助於確診。

（2）嚴重標準：日常生活和社會功能明顯受損。

（3）病程標準：起病緩慢，病情發展雖可暫停，但難以逆轉。

（4）排除標準：排除腦血管病等其他腦器質性病變所致智能損害、抑鬱症等精神障礙所致的假性痴呆、精神發育遲滯或老年人良性健忘症。

鑑別診斷

1. 腦血管性痴呆

急性起病，偶可亞急性甚至慢性起病，症狀波動性進展或階梯性惡化，有神經系統定位體徵，既往有高血壓或動脈粥樣硬化或糖尿病病史，可能有多次中風史，影像學可發現多發的腦血管性病灶。越來越多的循證醫學證據表明此類痴呆可能是老年期痴呆的重要原因。

2. Pick病

早期出現人格、精神障礙，遺忘則出現較晚，影像學示額葉和顳葉腦萎縮，與阿爾茨海默病瀰漫性腦萎縮不同，故又稱為額顳葉痴呆。病理表現在新皮質和海馬的神經細胞內出現銀染的胞質內包涵體——Pick小體。

3. Lewy體痴呆

表現為波動性認知功能障礙、反覆發生的視幻覺和自發性錐體外系功能障礙3個主徵。患者一般對鎮靜藥異常敏感。

4. 抑鬱症等精神障礙所致的假性痴呆

有明顯的抑鬱傾向，抗抑鬱治療有效。

5. 正常顱壓腦積水

表現為痴呆、步態不穩、尿失禁三聯徵。

6. Creutzfeldt Jakob病

急性或亞急性起病，迅速進行性智力喪失伴肌陣攣，腦電圖在慢波背景上出現廣泛雙側同步雙相或三相週期性尖-慢複合波（PSWCs）。

治療

目前無特效治療方法，主要是支持、對症治療，在綜合治療的基礎上針對主要病因進行重點治療，採取綜合性治療策略。

1. 一般支持治療

予改善腦血液供應、神經營養和抗氧化等治療。

2. 心理社會治療

是對藥物治療的補充。對輕症患者應加強心理支持與行為指導，對重症患者應加強護理。基本的護理原則有：①對患者提問和回答患者的問題要儘可能簡單明瞭，以免使患者疑惑。②患者生氣和發怒時不必爭執。③如果患者吵鬧應冷靜堅定地予以勸阻。④不要經常變換對待患者的方式。⑤功能明顯減退或出現新症狀時應及時找醫師診治。⑥儘可能提供有利於患者定向和記憶的提示或線索，如使用日曆，使用物品標註名稱，廁所、臥室給予適當的圖示。

3. 藥物治療

（1）認知功能缺損的治療

膽鹼酯酶抑制劑（AchEIs）是研究得最多的一類藥物，也是到目前為止臨床證實療效比較好的藥物。臨床上使用的膽鹼酯酶抑制劑主要有以下幾種：

➤ 多奈哌齊（Donepezil，E2020），推薦起始劑量是5mg/d，1周後劑量可增加至10mg/d。如果能耐受，儘可能用10mg/d的劑量。

➤ 重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine），可給藥2次/d，推薦劑量為6～12mg/d。

➤ 加蘭他敏（Galantamine），給藥2次/d，推薦劑量24mg/d。

➤ 石杉鹼甲（Huperzine A），常用劑量是0.15～0.3mg/d。

（2）精神症狀的治療

治療精神行為症狀的目的是希望減輕症狀，增加患者、家屬或照料者的舒適和安全。

➤ 抗精神病藥：主要用於治療精神病性症狀，如幻覺、妄想和衝動攻擊行為等。

阿爾茨海默患者由於腦器質性病變和軀體衰老，對抗精神病藥的耐受性較差，治療劑量通常只需1/3～1/2的成人劑量。氟哌啶醇的起始劑量為1～2mg/d，奮乃靜的起始劑量為2mg/d、舒必利的起始劑量為100～200mg/d，非典型抗精神病藥利培酮、奧氮平和思瑞康的起始劑量分別為0.5～1mg/d、2.5～5mg/d和12.5～25mg/d，可根據病情緩慢增加劑量。藥物劑量比較小，每日服用1次即可，劑量大時可分次服用。患者嚴重興奮吵鬧時，每次可以用氟哌啶醇2.5～5mg或奮乃靜2.5～5mg，肌內注射治療。

➤ 抗抑鬱藥：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）：氟西汀20mg/d，帕羅西汀20mg/d，舍曲林50mg/d，氟伏沙明50mg/d，西酞普蘭20mg/d。少數療效欠佳者，劑量可適當增加。

➤ 抗焦慮藥：主要是苯二氮類藥，一般可分為長效製劑（半衰期約20h）如地西泮、氯硝西泮、氟西泮等；中效製劑（半衰期約12h）如阿普唑侖、氧西泮、勞拉西泮等；短效製劑（半衰期約3h）如三唑侖、咪達唑侖（也稱速眠安）等。半壽期較短的藥物多用於入睡困難，半壽期較長的藥物適合焦慮、激惹和睡眠的維持治療。

預後

因目前的治療方法都不能有效遏制阿爾茨海默病的進展，即使治療病情仍會逐漸進展，通常病程5～10年，有報道顯示可更長。患者多死於併發症，如肺部感染、褥瘡和深靜脈血栓形成等，所以加強護理對阿爾茨海默病患者的治療尤為重要。

本文內容節選自《老年神經病學》（科學技術文獻出版社）。醫脈通已獲得出版社授權。欲瞭解更多內容，請閱讀原版書籍。

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