1890年，年僅28歲的實習醫生William Coley，親眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面對癌症的無力感，讓他決定尋找治療癌症的良方[1，2]。
三年之後，他發現活的化膿鏈球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley這個發現，開啟了癌症的免疫治療，而他採用的方法，也被後世稱為“Coley毒素”療法。
1895年，德國人倫琴發現了X射線，給Coley的研究工作帶來了不小的麻煩。
因為，在X射線被發現的兩個月之後，一個和Coley一樣膽大的年輕人，用X射線進行了人類歷史上第一次有記載的癌症放射治療[3]。
1890年，年僅28歲的實習醫生William Coley，親眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面對癌症的無力感，讓他決定尋找治療癌症的良方[1，2]。
三年之後，他發現活的化膿鏈球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley這個發現，開啟了癌症的免疫治療，而他採用的方法，也被後世稱為“Coley毒素”療法。
1895年，德國人倫琴發現了X射線，給Coley的研究工作帶來了不小的麻煩。
因為，在X射線被發現的兩個月之後，一個和Coley一樣膽大的年輕人，用X射線進行了人類歷史上第一次有記載的癌症放射治療[3]。
在那個屬於物理學家的年代裡，X射線的發現，立即在全世界範圍內的各個領域，掀起了研究熱潮。很快，居里夫人發現了鐳，解決了放射物質的來源，放射治療的劑量、時間、模式和防護措施等問題都迎刃而解。
法國放射學家Henri Coutard在1934年的“臨門一腳”，終於讓放療成為一種癌症治療手段。此後，放療與手術和化療一起，並稱抗癌的“三駕馬車”[4]。
時至今日，從理論上講，65%-75%的癌症患者在治療過程中需要用到放療，在美國等發達國家，實際接受放療的患者比例也接近了50%[5]。放療的地位可見一斑。
相比於放療的順風順水，免疫治療的發展算得上是命途多舛。
丨免疫治療之難
實際上，早在1893年，Coley公佈研究成果的時候，腫瘤學界都是抱著看“祖傳老偏方”的姿態去懷疑他的。美國癌症協會更是毫不留情面地質疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。”[6]
當然，從今天往回看，腫瘤學界質疑Coley是完全有道理的。在那個年代，學界對人體免疫系統的認知幾乎為零，過了半個多世紀，才看到了一絲絲光亮。畢竟與簡潔優雅的物理學相比，生命系統要複雜的太多太多。
1890年，年僅28歲的實習醫生William Coley，親眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面對癌症的無力感，讓他決定尋找治療癌症的良方[1，2]。
三年之後，他發現活的化膿鏈球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley這個發現，開啟了癌症的免疫治療，而他採用的方法，也被後世稱為“Coley毒素”療法。
1895年，德國人倫琴發現了X射線，給Coley的研究工作帶來了不小的麻煩。
因為，在X射線被發現的兩個月之後，一個和Coley一樣膽大的年輕人，用X射線進行了人類歷史上第一次有記載的癌症放射治療[3]。
在那個屬於物理學家的年代裡，X射線的發現，立即在全世界範圍內的各個領域，掀起了研究熱潮。很快，居里夫人發現了鐳，解決了放射物質的來源，放射治療的劑量、時間、模式和防護措施等問題都迎刃而解。
法國放射學家Henri Coutard在1934年的“臨門一腳”，終於讓放療成為一種癌症治療手段。此後，放療與手術和化療一起，並稱抗癌的“三駕馬車”[4]。
時至今日，從理論上講，65%-75%的癌症患者在治療過程中需要用到放療，在美國等發達國家，實際接受放療的患者比例也接近了50%[5]。放療的地位可見一斑。
相比於放療的順風順水，免疫治療的發展算得上是命途多舛。
丨免疫治療之難
實際上，早在1893年，Coley公佈研究成果的時候，腫瘤學界都是抱著看“祖傳老偏方”的姿態去懷疑他的。美國癌症協會更是毫不留情面地質疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。”[6]
當然，從今天往回看，腫瘤學界質疑Coley是完全有道理的。在那個年代，學界對人體免疫系統的認知幾乎為零，過了半個多世紀，才看到了一絲絲光亮。畢竟與簡潔優雅的物理學相比，生命系統要複雜的太多太多。
免疫治療的曙光初現在禧龍年——2000年。科學家和醫生在轉移性黑色素瘤患者身上，第一次見識到了免疫治療的威力。十一年之後，全球第一個免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體獲得FDA的上市批准。真正讓免疫治療家喻戶曉的，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑。
無論是靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療黑色素瘤，第一次讓世人見識了免疫治療的“超長待機”能力[7]；還是PD-1抗體把復發/難治性非小細胞肺癌的5年生存率，從5%提升到16%[8]，我們都能切實的感受到，免疫治療給癌症帶來了革命性的變化。
不過，免疫治療的不足也非常明顯，僅有10%-30%的患者響應免疫檢查點抑制劑的治療。這與癌細胞、免疫系統和腫瘤微環境的複雜性密不可分。
從癌細胞的角度來講，為了避免被殺傷性T細胞識別，它會降低主要組織相容性複合體（MHC）的表達，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或細胞因子的表達，或者通過特殊信號招募髓源性免疫抑制細胞進入腫瘤[9]。
人體免疫系統的複雜程度讓人咋舌。殺傷性T細胞除了要面對自身的PD-1表達水平之外，它的抗癌活性還受其他輔助性免疫細胞和抑制性免疫細胞的影響[10]。
1890年，年僅28歲的實習醫生William Coley，親眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面對癌症的無力感，讓他決定尋找治療癌症的良方[1，2]。
三年之後，他發現活的化膿鏈球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley這個發現，開啟了癌症的免疫治療，而他採用的方法，也被後世稱為“Coley毒素”療法。
1895年，德國人倫琴發現了X射線，給Coley的研究工作帶來了不小的麻煩。
因為，在X射線被發現的兩個月之後，一個和Coley一樣膽大的年輕人，用X射線進行了人類歷史上第一次有記載的癌症放射治療[3]。
在那個屬於物理學家的年代裡，X射線的發現，立即在全世界範圍內的各個領域，掀起了研究熱潮。很快，居里夫人發現了鐳，解決了放射物質的來源，放射治療的劑量、時間、模式和防護措施等問題都迎刃而解。
法國放射學家Henri Coutard在1934年的“臨門一腳”，終於讓放療成為一種癌症治療手段。此後，放療與手術和化療一起，並稱抗癌的“三駕馬車”[4]。
時至今日，從理論上講，65%-75%的癌症患者在治療過程中需要用到放療，在美國等發達國家，實際接受放療的患者比例也接近了50%[5]。放療的地位可見一斑。
相比於放療的順風順水，免疫治療的發展算得上是命途多舛。
丨免疫治療之難
實際上，早在1893年，Coley公佈研究成果的時候，腫瘤學界都是抱著看“祖傳老偏方”的姿態去懷疑他的。美國癌症協會更是毫不留情面地質疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。”[6]
當然，從今天往回看，腫瘤學界質疑Coley是完全有道理的。在那個年代，學界對人體免疫系統的認知幾乎為零，過了半個多世紀，才看到了一絲絲光亮。畢竟與簡潔優雅的物理學相比，生命系統要複雜的太多太多。
免疫治療的曙光初現在禧龍年——2000年。科學家和醫生在轉移性黑色素瘤患者身上，第一次見識到了免疫治療的威力。十一年之後，全球第一個免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體獲得FDA的上市批准。真正讓免疫治療家喻戶曉的，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑。
無論是靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療黑色素瘤，第一次讓世人見識了免疫治療的“超長待機”能力[7]；還是PD-1抗體把復發/難治性非小細胞肺癌的5年生存率，從5%提升到16%[8]，我們都能切實的感受到，免疫治療給癌症帶來了革命性的變化。
不過，免疫治療的不足也非常明顯，僅有10%-30%的患者響應免疫檢查點抑制劑的治療。這與癌細胞、免疫系統和腫瘤微環境的複雜性密不可分。
從癌細胞的角度來講，為了避免被殺傷性T細胞識別，它會降低主要組織相容性複合體（MHC）的表達，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或細胞因子的表達，或者通過特殊信號招募髓源性免疫抑制細胞進入腫瘤[9]。
人體免疫系統的複雜程度讓人咋舌。殺傷性T細胞除了要面對自身的PD-1表達水平之外，它的抗癌活性還受其他輔助性免疫細胞和抑制性免疫細胞的影響[10]。
腫瘤微環境是免疫細胞和癌細胞作戰的第一線，這裡的環境極其惡劣。不僅有各種癌細胞的代謝產物抑制免疫細胞的活性，甚至腫瘤的基質細胞，也參與到抑制免疫細胞活性的過程中[11]。
鑑於上述總總情況的複雜性，免疫治療聯合手術、放療、化療、靶向治療，甚至是免疫治療之間的聯合，成為近年來的研究熱點。
尤其是與放療的聯合。
丨放療給免疫治療插上翅膀
由於放療自身的特點，長期以來，學界都有個猜測，放療可以增強免疫治療的作用[12]。近年來，這個猜測正在被越來越多的臨床證據證實。
1890年，年僅28歲的實習醫生William Coley，親眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面對癌症的無力感，讓他決定尋找治療癌症的良方[1，2]。
三年之後，他發現活的化膿鏈球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley這個發現，開啟了癌症的免疫治療，而他採用的方法，也被後世稱為“Coley毒素”療法。
1895年，德國人倫琴發現了X射線，給Coley的研究工作帶來了不小的麻煩。
因為，在X射線被發現的兩個月之後，一個和Coley一樣膽大的年輕人，用X射線進行了人類歷史上第一次有記載的癌症放射治療[3]。
在那個屬於物理學家的年代裡，X射線的發現，立即在全世界範圍內的各個領域，掀起了研究熱潮。很快，居里夫人發現了鐳，解決了放射物質的來源，放射治療的劑量、時間、模式和防護措施等問題都迎刃而解。
法國放射學家Henri Coutard在1934年的“臨門一腳”，終於讓放療成為一種癌症治療手段。此後，放療與手術和化療一起，並稱抗癌的“三駕馬車”[4]。
時至今日，從理論上講，65%-75%的癌症患者在治療過程中需要用到放療，在美國等發達國家，實際接受放療的患者比例也接近了50%[5]。放療的地位可見一斑。
相比於放療的順風順水，免疫治療的發展算得上是命途多舛。
丨免疫治療之難
實際上，早在1893年，Coley公佈研究成果的時候，腫瘤學界都是抱著看“祖傳老偏方”的姿態去懷疑他的。美國癌症協會更是毫不留情面地質疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。”[6]
當然，從今天往回看，腫瘤學界質疑Coley是完全有道理的。在那個年代，學界對人體免疫系統的認知幾乎為零，過了半個多世紀，才看到了一絲絲光亮。畢竟與簡潔優雅的物理學相比，生命系統要複雜的太多太多。
免疫治療的曙光初現在禧龍年——2000年。科學家和醫生在轉移性黑色素瘤患者身上，第一次見識到了免疫治療的威力。十一年之後，全球第一個免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體獲得FDA的上市批准。真正讓免疫治療家喻戶曉的，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑。
無論是靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療黑色素瘤，第一次讓世人見識了免疫治療的“超長待機”能力[7]；還是PD-1抗體把復發/難治性非小細胞肺癌的5年生存率，從5%提升到16%[8]，我們都能切實的感受到，免疫治療給癌症帶來了革命性的變化。
不過，免疫治療的不足也非常明顯，僅有10%-30%的患者響應免疫檢查點抑制劑的治療。這與癌細胞、免疫系統和腫瘤微環境的複雜性密不可分。
從癌細胞的角度來講，為了避免被殺傷性T細胞識別，它會降低主要組織相容性複合體（MHC）的表達，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或細胞因子的表達，或者通過特殊信號招募髓源性免疫抑制細胞進入腫瘤[9]。
人體免疫系統的複雜程度讓人咋舌。殺傷性T細胞除了要面對自身的PD-1表達水平之外，它的抗癌活性還受其他輔助性免疫細胞和抑制性免疫細胞的影響[10]。
腫瘤微環境是免疫細胞和癌細胞作戰的第一線，這裡的環境極其惡劣。不僅有各種癌細胞的代謝產物抑制免疫細胞的活性，甚至腫瘤的基質細胞，也參與到抑制免疫細胞活性的過程中[11]。
鑑於上述總總情況的複雜性，免疫治療聯合手術、放療、化療、靶向治療，甚至是免疫治療之間的聯合，成為近年來的研究熱點。
尤其是與放療的聯合。
丨放療給免疫治療插上翅膀
由於放療自身的特點，長期以來，學界都有個猜測，放療可以增強免疫治療的作用[12]。近年來，這個猜測正在被越來越多的臨床證據證實。
例如PACIFIC這個三期臨床試驗[13]。在這個全球多中心的大型三期臨床試驗中，研究人員一共招募了來自26個國家235家醫院的713名不可手術的Ⅲ期非小細胞肺癌患者，在同步放化療後接受的PD-L1單抗Durvalumab（簡稱“I”藥）的鞏固治療。
最終，那些接受了Durvalumab治療的患者：無疾病進展生存期從5.6個月提升到16.8個月，患者的疾病進展或死亡風險降低了48%。生存率方面，目前Durvalumab治療組66.3%的2年生存率，也好過單純放化療的55.6%。
同步放化療+免疫治療，現在已經是美國NCCN指南推薦的III期不可手術肺癌患者一線標準方案[14]。不僅如此，歐洲ESMO和中國CSCO指南也將其作為1A類證據，推薦為III期肺癌患者的新的標準治療方案。
在剛剛閉幕的2019年ASCO年會上。PACIFIC的三年隨訪數據發佈，Durvalumab治療組的患者三年生存率高達57%，而安慰劑組只有43.5%，患者的死亡風險降低了31%。
1890年，年僅28歲的實習醫生William Coley，親眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面對癌症的無力感，讓他決定尋找治療癌症的良方[1，2]。
三年之後，他發現活的化膿鏈球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley這個發現，開啟了癌症的免疫治療，而他採用的方法，也被後世稱為“Coley毒素”療法。
1895年，德國人倫琴發現了X射線，給Coley的研究工作帶來了不小的麻煩。
因為，在X射線被發現的兩個月之後，一個和Coley一樣膽大的年輕人，用X射線進行了人類歷史上第一次有記載的癌症放射治療[3]。
在那個屬於物理學家的年代裡，X射線的發現，立即在全世界範圍內的各個領域，掀起了研究熱潮。很快，居里夫人發現了鐳，解決了放射物質的來源，放射治療的劑量、時間、模式和防護措施等問題都迎刃而解。
法國放射學家Henri Coutard在1934年的“臨門一腳”，終於讓放療成為一種癌症治療手段。此後，放療與手術和化療一起，並稱抗癌的“三駕馬車”[4]。
時至今日，從理論上講，65%-75%的癌症患者在治療過程中需要用到放療，在美國等發達國家，實際接受放療的患者比例也接近了50%[5]。放療的地位可見一斑。
相比於放療的順風順水，免疫治療的發展算得上是命途多舛。
丨免疫治療之難
實際上，早在1893年，Coley公佈研究成果的時候，腫瘤學界都是抱著看“祖傳老偏方”的姿態去懷疑他的。美國癌症協會更是毫不留情面地質疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。”[6]
當然，從今天往回看，腫瘤學界質疑Coley是完全有道理的。在那個年代，學界對人體免疫系統的認知幾乎為零，過了半個多世紀，才看到了一絲絲光亮。畢竟與簡潔優雅的物理學相比，生命系統要複雜的太多太多。
免疫治療的曙光初現在禧龍年——2000年。科學家和醫生在轉移性黑色素瘤患者身上，第一次見識到了免疫治療的威力。十一年之後，全球第一個免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體獲得FDA的上市批准。真正讓免疫治療家喻戶曉的，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑。
無論是靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療黑色素瘤，第一次讓世人見識了免疫治療的“超長待機”能力[7]；還是PD-1抗體把復發/難治性非小細胞肺癌的5年生存率，從5%提升到16%[8]，我們都能切實的感受到，免疫治療給癌症帶來了革命性的變化。
不過，免疫治療的不足也非常明顯，僅有10%-30%的患者響應免疫檢查點抑制劑的治療。這與癌細胞、免疫系統和腫瘤微環境的複雜性密不可分。
從癌細胞的角度來講，為了避免被殺傷性T細胞識別，它會降低主要組織相容性複合體（MHC）的表達，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或細胞因子的表達，或者通過特殊信號招募髓源性免疫抑制細胞進入腫瘤[9]。
人體免疫系統的複雜程度讓人咋舌。殺傷性T細胞除了要面對自身的PD-1表達水平之外，它的抗癌活性還受其他輔助性免疫細胞和抑制性免疫細胞的影響[10]。
腫瘤微環境是免疫細胞和癌細胞作戰的第一線，這裡的環境極其惡劣。不僅有各種癌細胞的代謝產物抑制免疫細胞的活性，甚至腫瘤的基質細胞，也參與到抑制免疫細胞活性的過程中[11]。
鑑於上述總總情況的複雜性，免疫治療聯合手術、放療、化療、靶向治療，甚至是免疫治療之間的聯合，成為近年來的研究熱點。
尤其是與放療的聯合。
丨放療給免疫治療插上翅膀
由於放療自身的特點，長期以來，學界都有個猜測，放療可以增強免疫治療的作用[12]。近年來，這個猜測正在被越來越多的臨床證據證實。
例如PACIFIC這個三期臨床試驗[13]。在這個全球多中心的大型三期臨床試驗中，研究人員一共招募了來自26個國家235家醫院的713名不可手術的Ⅲ期非小細胞肺癌患者，在同步放化療後接受的PD-L1單抗Durvalumab（簡稱“I”藥）的鞏固治療。
最終，那些接受了Durvalumab治療的患者：無疾病進展生存期從5.6個月提升到16.8個月，患者的疾病進展或死亡風險降低了48%。生存率方面，目前Durvalumab治療組66.3%的2年生存率，也好過單純放化療的55.6%。
同步放化療+免疫治療，現在已經是美國NCCN指南推薦的III期不可手術肺癌患者一線標準方案[14]。不僅如此，歐洲ESMO和中國CSCO指南也將其作為1A類證據，推薦為III期肺癌患者的新的標準治療方案。
在剛剛閉幕的2019年ASCO年會上。PACIFIC的三年隨訪數據發佈，Durvalumab治療組的患者三年生存率高達57%，而安慰劑組只有43.5%，患者的死亡風險降低了31%。
免疫治療和放療的發展時間線
放療聯合免疫治療之所以能起到1+1＞2的效果，這與二者之間相互增益的抗癌機制有關。
首先，放療可以全面引發免疫細胞對癌細胞的識別。
放療可以直接導致癌細胞以凋亡、壞死和自噬等方式死亡[15]。上述死亡方式，促進腫瘤細胞釋放腫瘤特異性抗原，增加免疫細胞發現癌細胞的機會。射線可以直接破壞細胞的DNA，讓癌細胞產生新抗原，這也會引發免應答[16]。甚至還有研究表明，放療可以上調腫瘤MHC-I的表達，從而能夠更好地呈遞腫瘤特異性抗原，增強腫瘤對細胞毒性T細胞的可見性[17]。
其次，一些先天免疫通路可以在放療的過程中被激活，進而調節T細胞免疫活性。
我們都知道，雖然免疫系統對腫瘤的抵抗，主要依賴於獲得性免疫，但先天性免疫在其中也起到一定的作用。尤其是cGAS-STING這條重要的通路。
之前有研究表明，在接受放療時，如果阻斷樹突細胞的cGAS-STING通路，T細胞的抗癌活性就會被削弱[18]。這應該主要是因為，放療導致癌細胞DNA斷裂，被cGAS-STING通路發現，上調I型干擾素的表達，促進了T細胞的抗癌活性。
1890年，年僅28歲的實習醫生William Coley，親眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面對癌症的無力感，讓他決定尋找治療癌症的良方[1，2]。
三年之後，他發現活的化膿鏈球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley這個發現，開啟了癌症的免疫治療，而他採用的方法，也被後世稱為“Coley毒素”療法。
1895年，德國人倫琴發現了X射線，給Coley的研究工作帶來了不小的麻煩。
因為，在X射線被發現的兩個月之後，一個和Coley一樣膽大的年輕人，用X射線進行了人類歷史上第一次有記載的癌症放射治療[3]。
在那個屬於物理學家的年代裡，X射線的發現，立即在全世界範圍內的各個領域，掀起了研究熱潮。很快，居里夫人發現了鐳，解決了放射物質的來源，放射治療的劑量、時間、模式和防護措施等問題都迎刃而解。
法國放射學家Henri Coutard在1934年的“臨門一腳”，終於讓放療成為一種癌症治療手段。此後，放療與手術和化療一起，並稱抗癌的“三駕馬車”[4]。
時至今日，從理論上講，65%-75%的癌症患者在治療過程中需要用到放療，在美國等發達國家，實際接受放療的患者比例也接近了50%[5]。放療的地位可見一斑。
相比於放療的順風順水，免疫治療的發展算得上是命途多舛。
丨免疫治療之難
實際上，早在1893年，Coley公佈研究成果的時候，腫瘤學界都是抱著看“祖傳老偏方”的姿態去懷疑他的。美國癌症協會更是毫不留情面地質疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。”[6]
當然，從今天往回看，腫瘤學界質疑Coley是完全有道理的。在那個年代，學界對人體免疫系統的認知幾乎為零，過了半個多世紀，才看到了一絲絲光亮。畢竟與簡潔優雅的物理學相比，生命系統要複雜的太多太多。
免疫治療的曙光初現在禧龍年——2000年。科學家和醫生在轉移性黑色素瘤患者身上，第一次見識到了免疫治療的威力。十一年之後，全球第一個免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體獲得FDA的上市批准。真正讓免疫治療家喻戶曉的，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑。
無論是靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療黑色素瘤，第一次讓世人見識了免疫治療的“超長待機”能力[7]；還是PD-1抗體把復發/難治性非小細胞肺癌的5年生存率，從5%提升到16%[8]，我們都能切實的感受到，免疫治療給癌症帶來了革命性的變化。
不過，免疫治療的不足也非常明顯，僅有10%-30%的患者響應免疫檢查點抑制劑的治療。這與癌細胞、免疫系統和腫瘤微環境的複雜性密不可分。
從癌細胞的角度來講，為了避免被殺傷性T細胞識別，它會降低主要組織相容性複合體（MHC）的表達，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或細胞因子的表達，或者通過特殊信號招募髓源性免疫抑制細胞進入腫瘤[9]。
人體免疫系統的複雜程度讓人咋舌。殺傷性T細胞除了要面對自身的PD-1表達水平之外，它的抗癌活性還受其他輔助性免疫細胞和抑制性免疫細胞的影響[10]。
腫瘤微環境是免疫細胞和癌細胞作戰的第一線，這裡的環境極其惡劣。不僅有各種癌細胞的代謝產物抑制免疫細胞的活性，甚至腫瘤的基質細胞，也參與到抑制免疫細胞活性的過程中[11]。
鑑於上述總總情況的複雜性，免疫治療聯合手術、放療、化療、靶向治療，甚至是免疫治療之間的聯合，成為近年來的研究熱點。
尤其是與放療的聯合。
丨放療給免疫治療插上翅膀
由於放療自身的特點，長期以來，學界都有個猜測，放療可以增強免疫治療的作用[12]。近年來，這個猜測正在被越來越多的臨床證據證實。
例如PACIFIC這個三期臨床試驗[13]。在這個全球多中心的大型三期臨床試驗中，研究人員一共招募了來自26個國家235家醫院的713名不可手術的Ⅲ期非小細胞肺癌患者，在同步放化療後接受的PD-L1單抗Durvalumab（簡稱“I”藥）的鞏固治療。
最終，那些接受了Durvalumab治療的患者：無疾病進展生存期從5.6個月提升到16.8個月，患者的疾病進展或死亡風險降低了48%。生存率方面，目前Durvalumab治療組66.3%的2年生存率，也好過單純放化療的55.6%。
同步放化療+免疫治療，現在已經是美國NCCN指南推薦的III期不可手術肺癌患者一線標準方案[14]。不僅如此，歐洲ESMO和中國CSCO指南也將其作為1A類證據，推薦為III期肺癌患者的新的標準治療方案。
在剛剛閉幕的2019年ASCO年會上。PACIFIC的三年隨訪數據發佈，Durvalumab治療組的患者三年生存率高達57%，而安慰劑組只有43.5%，患者的死亡風險降低了31%。
免疫治療和放療的發展時間線
放療聯合免疫治療之所以能起到1+1＞2的效果，這與二者之間相互增益的抗癌機制有關。
首先，放療可以全面引發免疫細胞對癌細胞的識別。
放療可以直接導致癌細胞以凋亡、壞死和自噬等方式死亡[15]。上述死亡方式，促進腫瘤細胞釋放腫瘤特異性抗原，增加免疫細胞發現癌細胞的機會。射線可以直接破壞細胞的DNA，讓癌細胞產生新抗原，這也會引發免應答[16]。甚至還有研究表明，放療可以上調腫瘤MHC-I的表達，從而能夠更好地呈遞腫瘤特異性抗原，增強腫瘤對細胞毒性T細胞的可見性[17]。
其次，一些先天免疫通路可以在放療的過程中被激活，進而調節T細胞免疫活性。
我們都知道，雖然免疫系統對腫瘤的抵抗，主要依賴於獲得性免疫，但先天性免疫在其中也起到一定的作用。尤其是cGAS-STING這條重要的通路。
之前有研究表明，在接受放療時，如果阻斷樹突細胞的cGAS-STING通路，T細胞的抗癌活性就會被削弱[18]。這應該主要是因為，放療導致癌細胞DNA斷裂，被cGAS-STING通路發現，上調I型干擾素的表達，促進了T細胞的抗癌活性。
免疫治療+放療治療肺癌的機制
第三，放療可以調節腫瘤微環境，增加腫瘤微環境中趨化因子CXCL10和CXCL16的水平[20]，促進殺傷T細胞往腫瘤遷移。在放療的過程中，癌細胞表面的PD-L1表達水平會上升[21]，進而增強PD-L1抗體的治療效果[22]。
此外，之前有早期研究表明，放療誘導的免疫響應效果可能依賴於放療的劑量[23，24]。在這個基礎上美國MD Anderson癌症中心立體放射外科中心主任張玉蛟教授等人，提出了免疫治療聯合立體定向消融放療（I-SABR）治療不能手術的早期肺癌患者[25]。2019年，張教授又升級了I-SABR概念，主張同時對多個腫瘤病灶開火，全面提升免疫響應水平[26]。
1890年，年僅28歲的實習醫生William Coley，親眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面對癌症的無力感，讓他決定尋找治療癌症的良方[1，2]。
三年之後，他發現活的化膿鏈球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley這個發現，開啟了癌症的免疫治療，而他採用的方法，也被後世稱為“Coley毒素”療法。
1895年，德國人倫琴發現了X射線，給Coley的研究工作帶來了不小的麻煩。
因為，在X射線被發現的兩個月之後，一個和Coley一樣膽大的年輕人，用X射線進行了人類歷史上第一次有記載的癌症放射治療[3]。
在那個屬於物理學家的年代裡，X射線的發現，立即在全世界範圍內的各個領域，掀起了研究熱潮。很快，居里夫人發現了鐳，解決了放射物質的來源，放射治療的劑量、時間、模式和防護措施等問題都迎刃而解。
法國放射學家Henri Coutard在1934年的“臨門一腳”，終於讓放療成為一種癌症治療手段。此後，放療與手術和化療一起，並稱抗癌的“三駕馬車”[4]。
時至今日，從理論上講，65%-75%的癌症患者在治療過程中需要用到放療，在美國等發達國家，實際接受放療的患者比例也接近了50%[5]。放療的地位可見一斑。
相比於放療的順風順水，免疫治療的發展算得上是命途多舛。
丨免疫治療之難
實際上，早在1893年，Coley公佈研究成果的時候，腫瘤學界都是抱著看“祖傳老偏方”的姿態去懷疑他的。美國癌症協會更是毫不留情面地質疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。”[6]
當然，從今天往回看，腫瘤學界質疑Coley是完全有道理的。在那個年代，學界對人體免疫系統的認知幾乎為零，過了半個多世紀，才看到了一絲絲光亮。畢竟與簡潔優雅的物理學相比，生命系統要複雜的太多太多。
免疫治療的曙光初現在禧龍年——2000年。科學家和醫生在轉移性黑色素瘤患者身上，第一次見識到了免疫治療的威力。十一年之後，全球第一個免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體獲得FDA的上市批准。真正讓免疫治療家喻戶曉的，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑。
無論是靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療黑色素瘤，第一次讓世人見識了免疫治療的“超長待機”能力[7]；還是PD-1抗體把復發/難治性非小細胞肺癌的5年生存率，從5%提升到16%[8]，我們都能切實的感受到，免疫治療給癌症帶來了革命性的變化。
不過，免疫治療的不足也非常明顯，僅有10%-30%的患者響應免疫檢查點抑制劑的治療。這與癌細胞、免疫系統和腫瘤微環境的複雜性密不可分。
從癌細胞的角度來講，為了避免被殺傷性T細胞識別，它會降低主要組織相容性複合體（MHC）的表達，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或細胞因子的表達，或者通過特殊信號招募髓源性免疫抑制細胞進入腫瘤[9]。
人體免疫系統的複雜程度讓人咋舌。殺傷性T細胞除了要面對自身的PD-1表達水平之外，它的抗癌活性還受其他輔助性免疫細胞和抑制性免疫細胞的影響[10]。
腫瘤微環境是免疫細胞和癌細胞作戰的第一線，這裡的環境極其惡劣。不僅有各種癌細胞的代謝產物抑制免疫細胞的活性，甚至腫瘤的基質細胞，也參與到抑制免疫細胞活性的過程中[11]。
鑑於上述總總情況的複雜性，免疫治療聯合手術、放療、化療、靶向治療，甚至是免疫治療之間的聯合，成為近年來的研究熱點。
尤其是與放療的聯合。
丨放療給免疫治療插上翅膀
由於放療自身的特點，長期以來，學界都有個猜測，放療可以增強免疫治療的作用[12]。近年來，這個猜測正在被越來越多的臨床證據證實。
例如PACIFIC這個三期臨床試驗[13]。在這個全球多中心的大型三期臨床試驗中，研究人員一共招募了來自26個國家235家醫院的713名不可手術的Ⅲ期非小細胞肺癌患者，在同步放化療後接受的PD-L1單抗Durvalumab（簡稱“I”藥）的鞏固治療。
最終，那些接受了Durvalumab治療的患者：無疾病進展生存期從5.6個月提升到16.8個月，患者的疾病進展或死亡風險降低了48%。生存率方面，目前Durvalumab治療組66.3%的2年生存率，也好過單純放化療的55.6%。
同步放化療+免疫治療，現在已經是美國NCCN指南推薦的III期不可手術肺癌患者一線標準方案[14]。不僅如此，歐洲ESMO和中國CSCO指南也將其作為1A類證據，推薦為III期肺癌患者的新的標準治療方案。
在剛剛閉幕的2019年ASCO年會上。PACIFIC的三年隨訪數據發佈，Durvalumab治療組的患者三年生存率高達57%，而安慰劑組只有43.5%，患者的死亡風險降低了31%。
免疫治療和放療的發展時間線
放療聯合免疫治療之所以能起到1+1＞2的效果，這與二者之間相互增益的抗癌機制有關。
首先，放療可以全面引發免疫細胞對癌細胞的識別。
放療可以直接導致癌細胞以凋亡、壞死和自噬等方式死亡[15]。上述死亡方式，促進腫瘤細胞釋放腫瘤特異性抗原，增加免疫細胞發現癌細胞的機會。射線可以直接破壞細胞的DNA，讓癌細胞產生新抗原，這也會引發免應答[16]。甚至還有研究表明，放療可以上調腫瘤MHC-I的表達，從而能夠更好地呈遞腫瘤特異性抗原，增強腫瘤對細胞毒性T細胞的可見性[17]。
其次，一些先天免疫通路可以在放療的過程中被激活，進而調節T細胞免疫活性。
我們都知道，雖然免疫系統對腫瘤的抵抗，主要依賴於獲得性免疫，但先天性免疫在其中也起到一定的作用。尤其是cGAS-STING這條重要的通路。
之前有研究表明，在接受放療時，如果阻斷樹突細胞的cGAS-STING通路，T細胞的抗癌活性就會被削弱[18]。這應該主要是因為，放療導致癌細胞DNA斷裂，被cGAS-STING通路發現，上調I型干擾素的表達，促進了T細胞的抗癌活性。
免疫治療+放療治療肺癌的機制
第三，放療可以調節腫瘤微環境，增加腫瘤微環境中趨化因子CXCL10和CXCL16的水平[20]，促進殺傷T細胞往腫瘤遷移。在放療的過程中，癌細胞表面的PD-L1表達水平會上升[21]，進而增強PD-L1抗體的治療效果[22]。
此外，之前有早期研究表明，放療誘導的免疫響應效果可能依賴於放療的劑量[23，24]。在這個基礎上美國MD Anderson癌症中心立體放射外科中心主任張玉蛟教授等人，提出了免疫治療聯合立體定向消融放療（I-SABR）治療不能手術的早期肺癌患者[25]。2019年，張教授又升級了I-SABR概念，主張同時對多個腫瘤病灶開火，全面提升免疫響應水平[26]。
作為兩種互相增益的治療方式，免疫治療也給放療帶來有利的影響。
實際上，有很多腫瘤對放療耐藥，其中一個重要原因是腫瘤內部因血管異常或功能失調而缺氧。這種缺氧的狀態，會導致，在相同輻射劑量的情況下，DNA的損傷更少[27]。不僅如此，缺氧還會通過積累和穩定缺氧誘導因子-1（HIF1）來驅動對放療的抗性[28]。
近來已經有研究表明，免疫檢查點抑制劑不僅可以激活殺傷性T細胞，還可以使腫瘤血管正常化[29，30]，減輕腫瘤缺氧的狀態，增加腫瘤對放療敏感的可能性。
也正是因為放療和免疫治療互相增益，因此，目前放療聯合免疫治療在臨床上的使用，有三種形式[10]：先放療再免疫治療的序貫治療（Sequential therapy），幾輪免疫治療之後再同時放療的誘導治療（Induction therapy），同時開展放療和免疫治療的同步治療（Concurrent
therapy）。
1890年，年僅28歲的實習醫生William Coley，親眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面對癌症的無力感，讓他決定尋找治療癌症的良方[1，2]。
三年之後，他發現活的化膿鏈球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley這個發現，開啟了癌症的免疫治療，而他採用的方法，也被後世稱為“Coley毒素”療法。
1895年，德國人倫琴發現了X射線，給Coley的研究工作帶來了不小的麻煩。
因為，在X射線被發現的兩個月之後，一個和Coley一樣膽大的年輕人，用X射線進行了人類歷史上第一次有記載的癌症放射治療[3]。
在那個屬於物理學家的年代裡，X射線的發現，立即在全世界範圍內的各個領域，掀起了研究熱潮。很快，居里夫人發現了鐳，解決了放射物質的來源，放射治療的劑量、時間、模式和防護措施等問題都迎刃而解。
法國放射學家Henri Coutard在1934年的“臨門一腳”，終於讓放療成為一種癌症治療手段。此後，放療與手術和化療一起，並稱抗癌的“三駕馬車”[4]。
時至今日，從理論上講，65%-75%的癌症患者在治療過程中需要用到放療，在美國等發達國家，實際接受放療的患者比例也接近了50%[5]。放療的地位可見一斑。
相比於放療的順風順水，免疫治療的發展算得上是命途多舛。
丨免疫治療之難
實際上，早在1893年，Coley公佈研究成果的時候，腫瘤學界都是抱著看“祖傳老偏方”的姿態去懷疑他的。美國癌症協會更是毫不留情面地質疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。”[6]
當然，從今天往回看，腫瘤學界質疑Coley是完全有道理的。在那個年代，學界對人體免疫系統的認知幾乎為零，過了半個多世紀，才看到了一絲絲光亮。畢竟與簡潔優雅的物理學相比，生命系統要複雜的太多太多。
免疫治療的曙光初現在禧龍年——2000年。科學家和醫生在轉移性黑色素瘤患者身上，第一次見識到了免疫治療的威力。十一年之後，全球第一個免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體獲得FDA的上市批准。真正讓免疫治療家喻戶曉的，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑。
無論是靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療黑色素瘤，第一次讓世人見識了免疫治療的“超長待機”能力[7]；還是PD-1抗體把復發/難治性非小細胞肺癌的5年生存率，從5%提升到16%[8]，我們都能切實的感受到，免疫治療給癌症帶來了革命性的變化。
不過，免疫治療的不足也非常明顯，僅有10%-30%的患者響應免疫檢查點抑制劑的治療。這與癌細胞、免疫系統和腫瘤微環境的複雜性密不可分。
從癌細胞的角度來講，為了避免被殺傷性T細胞識別，它會降低主要組織相容性複合體（MHC）的表達，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或細胞因子的表達，或者通過特殊信號招募髓源性免疫抑制細胞進入腫瘤[9]。
人體免疫系統的複雜程度讓人咋舌。殺傷性T細胞除了要面對自身的PD-1表達水平之外，它的抗癌活性還受其他輔助性免疫細胞和抑制性免疫細胞的影響[10]。
腫瘤微環境是免疫細胞和癌細胞作戰的第一線，這裡的環境極其惡劣。不僅有各種癌細胞的代謝產物抑制免疫細胞的活性，甚至腫瘤的基質細胞，也參與到抑制免疫細胞活性的過程中[11]。
鑑於上述總總情況的複雜性，免疫治療聯合手術、放療、化療、靶向治療，甚至是免疫治療之間的聯合，成為近年來的研究熱點。
尤其是與放療的聯合。
丨放療給免疫治療插上翅膀
由於放療自身的特點，長期以來，學界都有個猜測，放療可以增強免疫治療的作用[12]。近年來，這個猜測正在被越來越多的臨床證據證實。
例如PACIFIC這個三期臨床試驗[13]。在這個全球多中心的大型三期臨床試驗中，研究人員一共招募了來自26個國家235家醫院的713名不可手術的Ⅲ期非小細胞肺癌患者，在同步放化療後接受的PD-L1單抗Durvalumab（簡稱“I”藥）的鞏固治療。
最終，那些接受了Durvalumab治療的患者：無疾病進展生存期從5.6個月提升到16.8個月，患者的疾病進展或死亡風險降低了48%。生存率方面，目前Durvalumab治療組66.3%的2年生存率，也好過單純放化療的55.6%。
同步放化療+免疫治療，現在已經是美國NCCN指南推薦的III期不可手術肺癌患者一線標準方案[14]。不僅如此，歐洲ESMO和中國CSCO指南也將其作為1A類證據，推薦為III期肺癌患者的新的標準治療方案。
在剛剛閉幕的2019年ASCO年會上。PACIFIC的三年隨訪數據發佈，Durvalumab治療組的患者三年生存率高達57%，而安慰劑組只有43.5%，患者的死亡風險降低了31%。
免疫治療和放療的發展時間線
放療聯合免疫治療之所以能起到1+1＞2的效果，這與二者之間相互增益的抗癌機制有關。
首先，放療可以全面引發免疫細胞對癌細胞的識別。
放療可以直接導致癌細胞以凋亡、壞死和自噬等方式死亡[15]。上述死亡方式，促進腫瘤細胞釋放腫瘤特異性抗原，增加免疫細胞發現癌細胞的機會。射線可以直接破壞細胞的DNA，讓癌細胞產生新抗原，這也會引發免應答[16]。甚至還有研究表明，放療可以上調腫瘤MHC-I的表達，從而能夠更好地呈遞腫瘤特異性抗原，增強腫瘤對細胞毒性T細胞的可見性[17]。
其次，一些先天免疫通路可以在放療的過程中被激活，進而調節T細胞免疫活性。
我們都知道，雖然免疫系統對腫瘤的抵抗，主要依賴於獲得性免疫，但先天性免疫在其中也起到一定的作用。尤其是cGAS-STING這條重要的通路。
之前有研究表明，在接受放療時，如果阻斷樹突細胞的cGAS-STING通路，T細胞的抗癌活性就會被削弱[18]。這應該主要是因為，放療導致癌細胞DNA斷裂，被cGAS-STING通路發現，上調I型干擾素的表達，促進了T細胞的抗癌活性。
免疫治療+放療治療肺癌的機制
第三，放療可以調節腫瘤微環境，增加腫瘤微環境中趨化因子CXCL10和CXCL16的水平[20]，促進殺傷T細胞往腫瘤遷移。在放療的過程中，癌細胞表面的PD-L1表達水平會上升[21]，進而增強PD-L1抗體的治療效果[22]。
此外，之前有早期研究表明，放療誘導的免疫響應效果可能依賴於放療的劑量[23，24]。在這個基礎上美國MD Anderson癌症中心立體放射外科中心主任張玉蛟教授等人，提出了免疫治療聯合立體定向消融放療（I-SABR）治療不能手術的早期肺癌患者[25]。2019年，張教授又升級了I-SABR概念，主張同時對多個腫瘤病灶開火，全面提升免疫響應水平[26]。
作為兩種互相增益的治療方式，免疫治療也給放療帶來有利的影響。
實際上，有很多腫瘤對放療耐藥，其中一個重要原因是腫瘤內部因血管異常或功能失調而缺氧。這種缺氧的狀態，會導致，在相同輻射劑量的情況下，DNA的損傷更少[27]。不僅如此，缺氧還會通過積累和穩定缺氧誘導因子-1（HIF1）來驅動對放療的抗性[28]。
近來已經有研究表明，免疫檢查點抑制劑不僅可以激活殺傷性T細胞，還可以使腫瘤血管正常化[29，30]，減輕腫瘤缺氧的狀態，增加腫瘤對放療敏感的可能性。
也正是因為放療和免疫治療互相增益，因此，目前放療聯合免疫治療在臨床上的使用，有三種形式[10]：先放療再免疫治療的序貫治療（Sequential therapy），幾輪免疫治療之後再同時放療的誘導治療（Induction therapy），同時開展放療和免疫治療的同步治療（Concurrent
therapy）。
三種不同的免疫治療+放療方案
至於上面的三種形式哪種更好，目前沒有確切答案[10]。這主要是因為免疫檢查點抑制劑的作用靶點有差異，患者的臨床分期也存在差異。所以，需要根據藥物和患者自身的情況，探索最合適的聯合治療方式。
丨放療+免疫，現狀和未來
自James Allison於1996年發現CTLA-4可以作為抗腫瘤的免疫治療靶點以來，積攢了100年力量的免疫腫瘤學，終於迎來全面爆發。
在過去的一二十年中，科學家和臨床醫生已經開展數百個臨床試驗，來研究免疫療法在多種癌症類型中的效果。
2018年年初，來自內布拉斯加大學醫學中心和德州大學MD安德森癌症中心的科學家，分析了近10年放療聯合免疫治療的臨床研究[31]。截止文章成文時，累計有161個臨床研究正在開展，或者即將開展。
1890年，年僅28歲的實習醫生William Coley，親眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面對癌症的無力感，讓他決定尋找治療癌症的良方[1，2]。
三年之後，他發現活的化膿鏈球菌竟然可以治好部分患者的癌症，正是Coley這個發現，開啟了癌症的免疫治療，而他採用的方法，也被後世稱為“Coley毒素”療法。
1895年，德國人倫琴發現了X射線，給Coley的研究工作帶來了不小的麻煩。
因為，在X射線被發現的兩個月之後，一個和Coley一樣膽大的年輕人，用X射線進行了人類歷史上第一次有記載的癌症放射治療[3]。
在那個屬於物理學家的年代裡，X射線的發現，立即在全世界範圍內的各個領域，掀起了研究熱潮。很快，居里夫人發現了鐳，解決了放射物質的來源，放射治療的劑量、時間、模式和防護措施等問題都迎刃而解。
法國放射學家Henri Coutard在1934年的“臨門一腳”，終於讓放療成為一種癌症治療手段。此後，放療與手術和化療一起，並稱抗癌的“三駕馬車”[4]。
時至今日，從理論上講，65%-75%的癌症患者在治療過程中需要用到放療，在美國等發達國家，實際接受放療的患者比例也接近了50%[5]。放療的地位可見一斑。
相比於放療的順風順水，免疫治療的發展算得上是命途多舛。
丨免疫治療之難
實際上，早在1893年，Coley公佈研究成果的時候，腫瘤學界都是抱著看“祖傳老偏方”的姿態去懷疑他的。美國癌症協會更是毫不留情面地質疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。”[6]
當然，從今天往回看，腫瘤學界質疑Coley是完全有道理的。在那個年代，學界對人體免疫系統的認知幾乎為零，過了半個多世紀，才看到了一絲絲光亮。畢竟與簡潔優雅的物理學相比，生命系統要複雜的太多太多。
免疫治療的曙光初現在禧龍年——2000年。科學家和醫生在轉移性黑色素瘤患者身上，第一次見識到了免疫治療的威力。十一年之後，全球第一個免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體獲得FDA的上市批准。真正讓免疫治療家喻戶曉的，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑。
無論是靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療黑色素瘤，第一次讓世人見識了免疫治療的“超長待機”能力[7]；還是PD-1抗體把復發/難治性非小細胞肺癌的5年生存率，從5%提升到16%[8]，我們都能切實的感受到，免疫治療給癌症帶來了革命性的變化。
不過，免疫治療的不足也非常明顯，僅有10%-30%的患者響應免疫檢查點抑制劑的治療。這與癌細胞、免疫系統和腫瘤微環境的複雜性密不可分。
從癌細胞的角度來講，為了避免被殺傷性T細胞識別，它會降低主要組織相容性複合體（MHC）的表達，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或細胞因子的表達，或者通過特殊信號招募髓源性免疫抑制細胞進入腫瘤[9]。
人體免疫系統的複雜程度讓人咋舌。殺傷性T細胞除了要面對自身的PD-1表達水平之外，它的抗癌活性還受其他輔助性免疫細胞和抑制性免疫細胞的影響[10]。
腫瘤微環境是免疫細胞和癌細胞作戰的第一線，這裡的環境極其惡劣。不僅有各種癌細胞的代謝產物抑制免疫細胞的活性，甚至腫瘤的基質細胞，也參與到抑制免疫細胞活性的過程中[11]。
鑑於上述總總情況的複雜性，免疫治療聯合手術、放療、化療、靶向治療，甚至是免疫治療之間的聯合，成為近年來的研究熱點。
尤其是與放療的聯合。
丨放療給免疫治療插上翅膀
由於放療自身的特點，長期以來，學界都有個猜測，放療可以增強免疫治療的作用[12]。近年來，這個猜測正在被越來越多的臨床證據證實。
例如PACIFIC這個三期臨床試驗[13]。在這個全球多中心的大型三期臨床試驗中，研究人員一共招募了來自26個國家235家醫院的713名不可手術的Ⅲ期非小細胞肺癌患者，在同步放化療後接受的PD-L1單抗Durvalumab（簡稱“I”藥）的鞏固治療。
最終，那些接受了Durvalumab治療的患者：無疾病進展生存期從5.6個月提升到16.8個月，患者的疾病進展或死亡風險降低了48%。生存率方面，目前Durvalumab治療組66.3%的2年生存率，也好過單純放化療的55.6%。
同步放化療+免疫治療，現在已經是美國NCCN指南推薦的III期不可手術肺癌患者一線標準方案[14]。不僅如此，歐洲ESMO和中國CSCO指南也將其作為1A類證據，推薦為III期肺癌患者的新的標準治療方案。
在剛剛閉幕的2019年ASCO年會上。PACIFIC的三年隨訪數據發佈，Durvalumab治療組的患者三年生存率高達57%，而安慰劑組只有43.5%，患者的死亡風險降低了31%。
免疫治療和放療的發展時間線
放療聯合免疫治療之所以能起到1+1＞2的效果，這與二者之間相互增益的抗癌機制有關。
首先，放療可以全面引發免疫細胞對癌細胞的識別。
放療可以直接導致癌細胞以凋亡、壞死和自噬等方式死亡[15]。上述死亡方式，促進腫瘤細胞釋放腫瘤特異性抗原，增加免疫細胞發現癌細胞的機會。射線可以直接破壞細胞的DNA，讓癌細胞產生新抗原，這也會引發免應答[16]。甚至還有研究表明，放療可以上調腫瘤MHC-I的表達，從而能夠更好地呈遞腫瘤特異性抗原，增強腫瘤對細胞毒性T細胞的可見性[17]。
其次，一些先天免疫通路可以在放療的過程中被激活，進而調節T細胞免疫活性。
我們都知道，雖然免疫系統對腫瘤的抵抗，主要依賴於獲得性免疫，但先天性免疫在其中也起到一定的作用。尤其是cGAS-STING這條重要的通路。
之前有研究表明，在接受放療時，如果阻斷樹突細胞的cGAS-STING通路，T細胞的抗癌活性就會被削弱[18]。這應該主要是因為，放療導致癌細胞DNA斷裂，被cGAS-STING通路發現，上調I型干擾素的表達，促進了T細胞的抗癌活性。
免疫治療+放療治療肺癌的機制
第三，放療可以調節腫瘤微環境，增加腫瘤微環境中趨化因子CXCL10和CXCL16的水平[20]，促進殺傷T細胞往腫瘤遷移。在放療的過程中，癌細胞表面的PD-L1表達水平會上升[21]，進而增強PD-L1抗體的治療效果[22]。
此外，之前有早期研究表明，放療誘導的免疫響應效果可能依賴於放療的劑量[23，24]。在這個基礎上美國MD Anderson癌症中心立體放射外科中心主任張玉蛟教授等人，提出了免疫治療聯合立體定向消融放療（I-SABR）治療不能手術的早期肺癌患者[25]。2019年，張教授又升級了I-SABR概念，主張同時對多個腫瘤病灶開火，全面提升免疫響應水平[26]。
作為兩種互相增益的治療方式，免疫治療也給放療帶來有利的影響。
實際上，有很多腫瘤對放療耐藥，其中一個重要原因是腫瘤內部因血管異常或功能失調而缺氧。這種缺氧的狀態，會導致，在相同輻射劑量的情況下，DNA的損傷更少[27]。不僅如此，缺氧還會通過積累和穩定缺氧誘導因子-1（HIF1）來驅動對放療的抗性[28]。
近來已經有研究表明，免疫檢查點抑制劑不僅可以激活殺傷性T細胞，還可以使腫瘤血管正常化[29，30]，減輕腫瘤缺氧的狀態，增加腫瘤對放療敏感的可能性。
也正是因為放療和免疫治療互相增益，因此，目前放療聯合免疫治療在臨床上的使用，有三種形式[10]：先放療再免疫治療的序貫治療（Sequential therapy），幾輪免疫治療之後再同時放療的誘導治療（Induction therapy），同時開展放療和免疫治療的同步治療（Concurrent
therapy）。
三種不同的免疫治療+放療方案
至於上面的三種形式哪種更好，目前沒有確切答案[10]。這主要是因為免疫檢查點抑制劑的作用靶點有差異，患者的臨床分期也存在差異。所以，需要根據藥物和患者自身的情況，探索最合適的聯合治療方式。
丨放療+免疫，現狀和未來
自James Allison於1996年發現CTLA-4可以作為抗腫瘤的免疫治療靶點以來，積攢了100年力量的免疫腫瘤學，終於迎來全面爆發。
在過去的一二十年中，科學家和臨床醫生已經開展數百個臨床試驗，來研究免疫療法在多種癌症類型中的效果。
2018年年初，來自內布拉斯加大學醫學中心和德州大學MD安德森癌症中心的科學家，分析了近10年放療聯合免疫治療的臨床研究[31]。截止文章成文時，累計有161個臨床研究正在開展，或者即將開展。
不同年份免疫治療+放療臨床試驗數量，及不同癌種的分佈
從數據來看，作者認為免疫治療聯合放療是全世界腫瘤治療的主要前沿。自2015年以來，Pembrolizumab一直主導著免疫+放療臨床試驗。但是受PACIFIC試驗結果的影響，在一系列即將進行的臨床試驗中，PD-L1單抗Durvalumab已成為新的研發基石，是開展臨床研究最多的免疫治療藥物。
不過在這之前，科學家和臨床醫師們還需要針對不同的癌種，不同的分期，在結合不用的免疫檢查點抑制劑，更深入地探索放療的劑量、次數、時間，以及先後順序，還有更好的控制聯合治療的副作用，才能讓患者從放療和免疫治療的聯合中獲益更大。
總而言之，看現在，PACIFIC方案（放化療+Durvalumab單抗）雖然只是唯一的放療聯合免疫治療的成功探索，但看未來，免疫治療聯合放療，必然會成為抗擊癌症的重要治療手段。
參考資料：
[1].https://www.mskcc.org/blog/immunotherapy-revolutionizing-cancer-treatment-1891
[2].https://www.npr.org/sections/health-shots/2015/12/28/459218765/cutting-edge-cancer-treatment-has-its-roots-in-19th-century-medicine
[3].Lederman M. The early history of radiotherapy: 1895–1939[J]. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 1981, 7(5): 639-648.
[4].Coutard H. Principles of x ray therapy of malignant diseases[J]. The lancet, 1934, 224(5784): 1-8.
[5].Citrin D E. Recent developments in radiotherapy[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(11): 1065-1075.
[6]."Coley Toxins". American Cancer Society. Retrieved 1 March 2018.
[7].Schadendorf D, Hodi F S, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(17): 1889-1894.
[8].Gettinger S N, Horn L, Jackman D M, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(17): 1675-1684.
[9].Kalbasi A, June C H, Haas N B, et al. Radiation and immunotherapy: a synergistic combination[J]. Journal of Clinical Investigation, 2013, 123(7): 2756-2763.
[10].Hui Yang, Tao Jin, et al. Synergistic effect of immunotherapy and radiotherapy in non-small cell lung cancer: current clinical trials and prospective challenges[J]. Precision Clinical Medicine, 2(1), 2019, 57–70.
[11].Whiteside T L. The tumor microenvironment and its role in promoting tumor growth[J]. Oncogene, 2008, 27(45): 5904-5912.
[12].Wang Y, Liu Z, Yuan H, et al. The Reciprocity between Radiotherapy and Cancer Immunotherapy[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(6): 1709-1717.
[13].Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(24): 2342-2350.
[14].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2019.
[15].Golden E B, Pellicciotta I, Demaria S, et al. The convergence of radiation and immunogenic cell death signaling pathways[J]. Frontiers in Oncology, 2012: 88-88.
[16].Germano G, Lamba S, Rospo G, et al. Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth[J]. Nature, 2017, 552(7683): 116-120.
[17].Reits E, Hodge J W, Herberts C A, et al. Radiation modulates the peptide repertoire, enhances MHC class I expression, and induces successful antitumor immunotherapy.[J]. Journal of Experimental Medicine, 2006, 203(5): 1259-1271.
[18].Deng L, Liang H, Xu M, et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunity in immunogenic tumors[J]. Immunity, 2014, 41(5): 843-852.
[19].Barker H E, Paget J T, Khan A A, et al. The tumour microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence[J]. Nature Reviews Cancer, 2015, 15(7): 409-425.
[20].Matsumura S, Wang B, Kawashima N, et al. Radiation-Induced CXCL16 Release by Breast Cancer Cells Attracts Effector T Cells[J]. Journal of Immunology, 2008, 181(5): 3099-3107.
[21].Sato H, Niimi A, Yasuhara T, et al. DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells[J]. Nature Communications, 2017, 8(1): 1751-1751.
[22].Herbst R S, Soria J, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[J]. Nature, 2014, 515(7528): 563-567.
[23].Bernstein M B, Garnett C T, Zhang H, et al. Radiation-induced modulation of costimulatory and coinhibitory T-cell signaling molecules on human prostate carcinoma cells promotes productive antitumor immune interactions[J]. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 2014, 29(4): 153-161.
[24].Schaue D, Ratikan J A, Iwamoto K S, et al. Maximizing Tumor Immunity With Fractionated Radiation[J]. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2012, 83(4): 1306-1310.
[25].Bernstein M B, Krishnan S, Hodge J W, et al. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (ISABR): a curative approach?[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(8): 516-524.
[26].Brooks E D, Chang J Y. Time to abandon single-site irradiation for inducing abscopal effects[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2019, 16(2): 123-135.
[27].Meijer T W, Kaanders J H, Span P N, et al. Targeting Hypoxia, HIF-1, and Tumor Glucose Metabolism to Improve Radiotherapy Efficacy[J]. Clinical Cancer Research, 2012, 18(20): 5585-5594.
[28].Carlson D J, Yenice K M, Orton C G, et al. Tumor hypoxia is an important mechanism of radioresistance in hypofractionated radiotherapy and must be considered in the treatment planning process[J]. Medical Physics, 2011, 38(12): 6347-6350.
[29].Tian L, Goldstein A, Wang H, et al. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming[J]. Nature, 2017, 544(7649): 250-254.
[30].Zheng X, Fang Z, Liu X, et al. Increased vessel perfusion predicts the efficacy of immune checkpoint blockade[J]. Journal of Clinical Investigation, 2018, 128(5): 2104-2115.
[31].Cushman T R, Caetano M S, Welsh J W, et al. Overview of ongoing clinical trials investigating combined radiotherapy and immunotherapy[J]. Immunotherapy, 2018, 10(10): 851-00.