作者：邱樹衛 黃渤 易昕

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缺血性卒中或是神經科最簡單的病種，簡單到很多兄弟科室都來分一杯羹，但也最複雜的病種，其用藥頗為講究，因為相關臨床證據非常多，不能亂來。

抗血小板聚集是腦梗死治療和預防的基礎方案，臨床上每天都要面對。儘管可供選擇的抗血小板藥物就兩三個，但是個體化用藥之講究，卻讓剛入門的神經科大夫和培訓醫生摸不著頭腦。有的需要雙抗，有的需要單抗，服用多少劑量，應用多長時間，條條框框說法很多，越學越迷惑。

急性腦梗死抗血小板治療千姿百態

對於採用靜脈溶栓患者，24小時之後頭顱CT未見出血可以抗血小板治療，而且往往是單抗，似乎約定俗成，沒有爭議。儘管有時也採用雙抗，但基本上屬於個體化治療。

對於TIA/輕型卒中，發病24小時之內採用雙抗治療，早已深入人心，儘管存在過度雙抗嫌疑。

然而，對於未接受靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者（非小卒中），抗血小板治療各醫院、各個人用藥不一致，差異很大。採用阿司匹林100mg似乎力度不夠，採用翻倍劑量比如阿司匹林200-300mg擔心出血風險。許多情況下，都是採用阿司匹林100mg以應對。甚至，很多人在急性期給予雙抗治療，儘管證據很不充分，很多單位切切實實就是這麼操作的。

另外一個問題，使用療程也說法不一。比如阿司匹林200mg或300mg應用多長時間，3-5天，1周，2周還是4周？頗為糾結。至少，筆者很少看到有人用到1周或2周以上。

實際上，阿司匹林100mg抗血小板是經循證驗證的長期二級預防最佳方案，而不是急性期治療的最佳劑量。卒中後1周內復發風險最高，進展性卒中發病後36小時內風險最高，因此，急性期選擇更優方案和劑量有助於降低卒中復發風險。這方面的研究，一直在進行。

有時候出發太久，忘了初衷。儘管各項新研究和新藥層出不窮，不妨回到起點，回顧一下急性期腦梗死阿司匹林治療推薦意見的源頭。

未溶栓的急性腦梗死抗血小板指南推薦

2014版本中國缺血性腦卒中診療指南這樣說：不符合溶栓適應證且無禁忌證的缺血性腦卒中患者應在發病後儘早給予口服阿司匹林150~300 mg/d（Ⅰ級推薦，A級證據）。急性期後可改為預防劑量(50~325 mg/d)。

2018版本中國急性缺血性腦卒中診療指南這樣說：“對於不符合靜脈溶栓或血管內取栓適應證且無禁忌證的缺血性腦卒中患者應在發病後儘早給予口服阿司匹林160-300mg/d治療（I級推薦，A級證據）。急性期後可改為預防劑量（50-300mg/d）”。

所以，儘管劑量略有微調，但是新版舊版指南都是推薦急性期更高劑量阿司匹林抗血小板。但是，臨床上似乎很少採用該推薦，最大的擔憂是出血風險，尤其是大面積腦梗死患者，擔心大劑量、長時程阿司匹林治療增加出血風險。有規則而不依，致亂象層生。

作出上述推薦的證據來自於1997年的IST和CAST研究。這兩項大型試驗奠定了阿司匹林在腦梗死急性期治療的地位。

IST與CAST研究：奠定阿司匹林治療急性腦梗死基石地位

IST研究是大型隨機開放性國際性卒中試驗，採用析因設計比較阿司匹林和肝素對發病48小時內急性腦梗死的治療效果，分為六組，共納入19435例患者（圖1）。阿司匹林組每天服用阿司匹林300mg，時間14天。隨機化平均時間19小時。

圖1 IST研究分組情況

結果顯示，相較於未服用阿司匹林患者，阿司匹林組缺血性卒中風險顯著降低（2.8% vs 3.9%，圖2），出血性卒中風險發生率沒有變化（0.9% vs 0.8%），而死亡或非致死性卒中風險亦顯著降低（11.3% vs 12.4%，圖2）。關於肝素的作用，此處省略。

圖2 IST與CAST研究結果

CAST研究是大型隨機安慰劑對照試驗，研究對象是中國人群發病48小時以內的缺血性腦卒中患者，共納入21106例患者，分為阿司匹林組（n=10554）和安慰劑組（n=10552）。前者服用阿司匹林100mg，後者服用安慰劑，時間4周。隨機化平均時間為發病後25小時。

結果顯示，4周後阿司匹林組死亡風險下降14%（圖2），阿司匹林組缺血性卒中發生率顯著低於安慰劑組（1.6% vs 2.1%,），出血性卒中發生率輕度增加（1.1% vs 0.9%），但沒有統計學差異。

所以，2018中國急性缺血性腦卒中診療指南才推薦，未溶栓患者急性期予阿司匹林160-300mg抗血小板。然而，“急性期”就讓人捉摸不定，也就是使用時長，後文有所涉及。

困惑和思考

然而，儘管這兩項研究奠定了阿司匹林在急性腦卒中治療中的基石地位，然而，臨床上卻甚少按照該研究方案進行治療。就算能夠處方阿司匹林200-300mg，給藥時間卻很少按照上述的14天或4周。究其原因，可能與擔心出血風險增加有關，或者與用藥習慣有關。

1. 卒中嚴重程度與抗血小板出血風險

IST與CAST研究均沒有提及卒中的嚴重程度。大面積腦梗死自身即為出血轉化的獨立危險因素，此類患者按照兩項研究所提供的方案抗血小板是否增加出血轉化風險，本人沒有見過這兩項研究的分層分析結果。但是，它們的研究方案，或許能夠有所提示。

首先，IST研究明確提及，納入卒中患者，不考慮卒中嚴重程度，只要是48小時以內的急性腦梗死均可入組；其中，昏迷患者比例為1%，嗜睡-昏睡（drowsy）患者比例為22%，清醒患者比例77%。如果將前兩者認為是嚴重或較為嚴重的卒中，那IST研究表明2周300mg阿司匹林並未增加嚴重卒中患者出血風險。CAST研究同樣沒有迴避嚴重卒中患者，其嗜睡-昏迷（drowsy/coma）患者比例為13%，而4周阿司匹林160mg似乎僅輕度增加出血風險。

這表明，即使對於嚴重卒中患者，“大劑量”阿司匹林並未增加出血風險。

2. “大劑量”阿司匹林使用療程

大劑量阿司匹林應用時長，IST研究為2周，CAST研究為4周，然而臨床上很少這麼操作。2014與2018版本指南中均推薦，急性期使用阿司匹林150/160-300mg。這便涉及“急性期”的定義問題，2014版本指南定義為卒中後2周。2018版本有所更新，小卒中為1周，重型為1個月，不大不小應該還是2周。如此一來，非溶栓的急性腦梗死採用大劑量阿司匹林160-300mg治療2周似乎是可取的。

然而，仍有人擔心出血風險。或許POINT研究中阿司匹林的使用可以給我們一些啟示。POINT研究是比較雙抗VS單抗對TIA/輕型卒中的治療和預防效果。其阿司匹林用藥由醫生自行決定，50mg-325mg不等。但是研究者推薦，發病後前5天，每天阿司匹林162mg，其後改為81mg。按照這個方案，臨床上或可採用阿司匹林160-300mg，連用5天，但是需要研究來驗證。

小結

急性腦梗死的抗血小板問題，看似簡單，實則內容非常豐富。非溶栓急性腦梗死儘早給予160-300mg阿司匹林將有效降低缺血性卒中復發風險，使用兩週後可改為預防劑量，使用時長仍值得進一步研究。

參考文獻：

[1] The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet 1997, 349(9065):1569-1581.

[2] CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997, 349(9066):1641-1649.

[3] Johnston SC, Easton JD, Farrant M, Barsan W, Conwit RA, Elm JJ, Kim AS, Lindblad AS, Palesch YY: Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med 2018, 379(3):215-225.

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