頑固性心力衰竭（Refracto ry Heart Failure, RHF)又稱難治性心力衰竭，是指心力衰竭經過優化的內科治療，消除併發症和誘因後，心衰症狀未能得到改善甚至有惡化傾向者，是心臟疾病發展至終末期的結果，多數病人EF值小於35％。在明確診斷之前，應重新評價心力衰竭的原因和誘因、是否合併肺栓塞等嚴重疾病以及藥物治療方案是否達到最佳化，先解決上述問題。
1 藥物治療新突破
藥物治療是RHF治療的基礎，傳統的藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、正性肌力藥物等，近年來心力衰竭藥物治療取得了新突破。
1.1 血管緊張素受體－腦啡肽酶抑制劑（ARNI）
ARNI可以同時抑制血管緊張素II受體和腦啡肽酶，Entresto（舊稱LCZ696）是目前上市的唯一ARNI類藥物，PARADIGM－HF研究[3]納入8442病例，跟蹤27個月發現Entresto比標準療法ACEI依那普利降低20％心臟病死亡風險度，降低16％全因死亡風險度，住院率下降16％。美國和歐洲最新的心衰指南都對於ARNI給出了推薦：美國指南認為，病情穩定但血壓控制不佳、且對常規治療耐受良好的輕中度心衰患者，應使用ARNI替代ACEI或ARB（I類推薦）；歐洲心衰指南則建議，若射血分數減低的心衰患者經過ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑充分治療後患者仍有症狀，應使用ARNI替代ACEI，以進一步降低心衰住院與死亡風險（I級推薦）。
1.2 伊伐佈雷定
伊伐佈雷定是竇房結If電流選擇性抑制劑，減慢竇性心率的同時不影響心功能。SHIFT研究是迄今為止規模最大的一項關於慢性心力衰竭發病率和死亡風險度的干預研究，該研究發現，與安慰劑對照組相比，伊伐佈雷定能顯著降低心衰患者死亡風險度和再住院率。2014年中國慢性心力衰竭指南推薦對於竇性心律、EF≤35％、NYHA Ⅱ－Ⅳ級的心衰患者，如果不能耐受β阻滯劑，或β阻滯劑已達推薦劑量或最大耐受劑量後心率仍≥70次／min，在ACEI（或ARB）以及MRA治療基礎上加用伊伐佈雷定控制心室率，筆者建議對於RHF的患者應該在β受體阻滯劑基礎上早期加用伊伐佈雷定。
1.3 託伐普坦
對於RHF的患者，大劑量應用呋塞米增加低鈉血癥的風險，影響腎臟功能，影響機體內環境，增加死亡風險度和再住院率。託伐普坦是精氨酸加壓素（AVP）受體拮抗劑，心衰患者AVP異常升高加重液體瀦留和低鈉血癥，應用AVP2拮抗劑託伐普坦[7]可以減輕液體瀦留，同時不減少腎臟血流，不影響機體內環境，由於很多RHF患者存在頑固性低鈉性水腫，更適合應用託伐普坦。
1.4 左西孟旦
左西孟旦是一種鈣增敏劑，通過結合於心肌細胞上的TnC促進心肌收縮，還可以介導ATP敏感的鉀通道而發揮血管舒張作用和輕度抑制磷酸二酯酶的效應，2014年指南推薦應用於低心排血量綜合徵患者，可以緩解組織低灌注導致的症狀，保證重要臟器血液供應。一項包括6個RCT研究和4個自身對照研究，共359名患者的meta分析顯示，左西孟旦對於右心衰竭患者有短期療效，需要進一步研究證實。另外，對於心力衰竭的心臟外科手術患者圍術期應用左西孟旦的作用一直存有爭議，新英格蘭雜誌最新發表的一項多中心RCT研究，共納入882例EF值小於35％的心臟外科手術患者，結果表明與安慰劑組相比，預防性應用左西孟旦並未降低心臟外科手術患者的30日短期死亡風險度，未降低腎臟替代治療和心臟機械輔助裝置應用率，未降低圍術期心肌梗死發生率。筆者認為要嚴格把握左西孟旦的應用指徵，應用時需檢測血壓和心電圖，避免血壓過低和心律失常的發生。
2 機械輔助裝置
心臟機械輔助（Mechanical Circulato ry Suppo rt，MCS）裝置包括心室輔助裝置（Ventricular Assist Devices, VADs）和全人工心臟（Total Artificial Heart, TAH），是應用機械或生物機械的手段部分或全部替代心臟的泵功能，維持全身良好的血液循環的方法。近年來，得益於持久的可持續性灌流泵的應用，MCS裝置發展非常迅速，預期使用壽命可長達數年，並提高患者生存率。臨床研究顯示植入LVADs患者的年預期生存率是85％，平均生存時間大於3年。目前，已經有>24000例使用持續灌流VADs的植入，MCS裝置可以用於準備接受心臟移植患者的過渡治療，也可以作為不能接受心臟移植的心衰患者的終末治療（Destination therapy, DT）,DT的概念將MCS的應用擴展到很多老年患者或者有嚴重合並症不能接受心臟移植的患者。心臟輔助裝置危險評分（Heartmate Risk Sco re, HMRS）有助於篩選適合MCS的患者，對於預期1年生存率小於85％的患者，可以考慮MCS的植入。1969年，Cooley首次報道了1例TAH植入作為心臟移植前過渡治療的患者，此後，關於TAH植入的病例的逐漸增加，取得了令人鼓舞的進步。血栓及出血是TAH植入的主要問題，為減少血栓和出血併發症，生物合成材料製成的TAH開始應用，這對於TAH的後續研究具有重要的意義。
3 心臟移植
迄今為止，心臟移植仍是RHF患者的最有效的治療手段，全世界每年大約有6300例心臟移植的患者，年生存率超過75％，大於90％的患者可以獲得正常的心功能。由於供體的數量的限制，在選擇接受心臟移植的患者時一定要非常慎重，受體應該是D期心衰患者並且依賴於正性肌力藥物或者心肺運動實驗結果小於50％預期值的患者，此外，患者應該無嚴重的合併症，且對手術及預後有充分的信心。需要注意的是，由於手術難度大、費用高及術後移植排斥反應等因素，要選擇有經驗的醫療機構和專科醫生來進行手術和術後隨訪。
總之，RHF一直是心臟病領域的重大難題，其發生率高，死亡風險度高，再住院率高，造成經濟負擔的重，給我們帶來巨大的挑戰。規範的藥物治療是基礎，近年來取得了新的突破，中藥輔助治療在抗炎症、減少感染、抗心肌細胞凋亡、改善低血壓狀態等方面有獨特作用，包括CRT、MCS、外科手術等在內的非藥物治療手段也有重大意義，幹細胞移植和基因治療仍處於研究階段，心臟移植仍是最有效可靠的治療手段，但供體數量受限。臨床醫生要鼓勵患者充滿信心和希望，開展多學科合作，提高RHF患者的生存時間和生存質量。
作者：許祥玉 郭小梅
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