主動脈夾層（Ao rtic dissection ）是指各種原因導致的主動脈血管壁內膜突然撕裂，循環血液進入中層並導致其分層形成血腫，隨著血流壓力驅動，逐漸在主動脈中層內擴展，剝離的內膜片分隔形成雙腔。急性起病，突然劇烈胸痛、休克並累及相應的主動脈分支血管導致臟器的急性缺血是該病的特點。在我國隨著人口老齡化和飲食結構的改變，AD的發病率在迅速攀升。流行病學發現許多心血管危險因素例如吸菸、男性、年齡、高血壓和動脈粥樣硬化都與AD的發病密切相關。儘管目前的各種治療手段不斷改進，但是AD的發病率和死亡率依然居高不下，並且如果不進行恰當和及時的治療，AD一旦發生破裂，死亡率極高。有報道稱約有近20％的AD患者在到達醫院之前死亡，而30％的患者死亡發生在住院治療期間4。目前臨床上對AD缺乏有效的藥物干預手段，主要採用外科手術進行血管置換、介入手術進行主動脈腔內支架植入以及兩者結合應用，但是手術風險大，費用高，並且遠期的複發率和再手術率仍然較高。因此我們迫切需要尋找新的靶點以探討新的防治策略，這就需要進一步明確AD的發病機制。
以往普遍認為炎症在主動脈夾層的形成和進展中發揮了重要的作用，而炎症反應參與夾層形成的機制也有多方面的研究。近年來，大量研究發現氧化應激和活性氧是血管疾病的重要危險因素，並且氧化應激和活性氧對血管系統的損傷機制的探討也不斷深入。活性氧是細胞內線粒體能量代謝，NADPH氧化酶，黃嘌呤氧化酶和非耦合內皮型一氧化氮合酶的副產物，活性氧的清除系統則是包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化酶等在內的生物酶系統。體內氧化應激的過度激活打破將活性氧的產生和清除的微妙的平衡關係轉換成活性氧的產生為主的狀態，從而加劇氧化應激進而引起一系列的不良反應。血管疾病的發展起始於生物因素或機械因素對血管壁的損傷，活性氧的穩態機制的破壞可以導致血管壁結構和功能性改變，內皮功能受損、平滑肌細胞的增殖、遷移和凋亡以及血管外膜纖維化、重構等等，這些變化都與血管壁各組成成分產生的氧化應激和各種活性氧的作用密切相關。研究發現來源於NADPH氧化酶的活性氧是主動脈夾層的形成的重要病理機制。活性氧可以顯著上調基質金屬蛋白酶的蛋白表達和酶活性。平滑肌作為主動脈夾層和動脈瘤的最主要的中層效應細胞，活性氧可以直接誘導平滑肌細胞的凋亡從而導致夾層的形成。
在我們的研究中，成功的使用大劑量AngⅡ皮下微泵灌注24周齡左右ApoE－/－ 小鼠的方法誘導出了急性主動脈夾層的發生。並且在該模型的基礎上，我們使用抗氧化劑UDCA進行干預，觀察評估UDCA對主動脈夾層形成的影響和具體機制，結果證實，UDCA顯著抑制了主動脈夾層的發生率和病變程度，改善了血管結構的破壞。氧化應激在包括主動脈夾層在內的多種血管疾病的病理過程中都發揮了重要的作用。 前期的研究也表明UDCA被證實是一種有效的抗氧化劑，並且可以通過抵抗氧化應激反應進而發揮促進細胞增殖和減少細胞凋亡的作用。我們主要是通過研究主動脈夾層中氧化應激是否被激活，活性氧的潛在來源以及氧化應激在主動脈夾層的發生和發展中的具體病理機制。
在實驗結束之後，我們發現，AngⅡ灌注成功的誘導出了小鼠急性主動脈夾層的發生，全部37只小鼠中總共有13只進組織學切片檢測發現具有明顯的真假腔存在，比例約為35％。而生理鹽水的對照組則沒有一例夾層的發生。UDCA干預的實驗組主動脈夾層的發生率則明顯少於AngⅡ組，只有16％，37只小鼠總共有6只發生了夾層。並且UDCA干預還可以顯著的減少了平均的最大主動脈直徑，由AngⅡ組的（1.42±0.40）毫米減少為（1.18±0.33）毫米。這些都證明UDCA可以顯著抑制主動脈夾層的發生率和病變程度，改善血管結構的破壞。
UDCA顯著抑制了AngⅡ誘導的ApoE 敲除小鼠血清和主動脈組織中氧化應激相關指標，包括下調NADPH亞單位的表達、減少血和主動脈組織中 MDA水平，提高血和主動脈組織中SOD水平和CAT水平，以及主動脈組織中SOD和CAT的蛋白表達。UDCA顯著減少了AngⅡ誘導平滑肌細胞的凋亡，並且這種保護作用與其抗氧化作用密切相關。通過這些研究結果，為主動脈夾層的治療提供了潛在的新的靶點。但是仍需要進一步研究具體的信號通路機制，為我們的結論提供更為充分的研究證據。
氧化應激在血管疾病中發揮的作用已經被許多研究所逐漸證實，雖然有一部分的抗氧化劑和轉基因技術調控與氧化應激相關的各類酶的方法在緩解血管病變的程度上都發揮了積極的作用，例如維生素E對腹主動脈瘤小鼠的預防和緩解作用等。但是更多的臨床研究卻一直沒有突破性的進展，這種現象值得我們深入思考。我們的抗氧化實驗更多的是預防性干預，對已經發病的心血管病患者的抗氧化治療效果不明顯是否證明抗氧化治療更應該作為預防措施。由於低水平的活性氧對維持各類生命活動都是不可或缺的，因此非特異性的抗氧化劑對人體產生的作用利大於弊。我們更應該去研究在疾病的起始和進展過程中活躍的那部分氧化酶，尋找有效靶點。要明確ROS在正常生理和疾病中的病理生理的作用，探索新的抗氧化治療，還有許多的工作要做。
作者：劉婉君 曾和鬆