作者：邵志敏來源：腫瘤資訊
近年來，我國乳腺癌的發病率逐年上升，已成為當前社會重大公共衛生問題。雖然隨著篩查的普及，自20世紀90年代全球乳腺癌死亡率呈現出下降趨勢，但對於晚期患者而言，總體生存仍然不容樂觀。數據顯示，僅有20%的晚期乳腺癌患者可生存5年以上，晚期多線治療導致的沉重經濟負擔也令許多患者苦不堪言。2017年7月，國家醫保目錄更新，氟維司群作為唯一一個乳腺癌內分泌治療藥物，也是目前最有效的內分泌治療藥物被納入國家醫保乙類目錄。在未來，氟維司群會為更多的ER+晚期乳腺癌患者帶來福音。
邵志敏教授
首批教育部長江學者特聘教授
復旦大學腫瘤研究所長、乳腺癌研究所所長
復旦大學腫瘤醫院大外科主任兼乳腺外科主任
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主委
中華醫學會腫瘤學分會副主任委員
上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主任委員
在全球範圍內，乳腺癌發病率位於女性惡性腫瘤之首。我國乳腺癌發病率呈逐年上升趨勢，且約40%的患者為絕經後婦女，70%為激素受體陽性。對於絕經後晚期乳腺癌患者而言，內分泌治療是重要的治療手段之一，其針對雌激素受體(ER)及其作用通路發揮作用，能夠減少體內雌激素水平、阻止雌激素與ER相互作用從而達到抗腫瘤效果。在多種內分泌藥物中，氟維司群因為擁有獨特的作用機制和確切的療效在乳腺癌內分泌治療中佔據了越來越重要的地位。
氟維司群的作用機制獨特
圖1：氟維司群與他莫昔芬作用機制對比
如上圖所示，氟維司群與ER結合，阻止雌激素與ER結合。氟維司群-ER複合體進入細胞核，使AF1和AF2均失活，抑制轉錄。與TAM相比，氟維司群與ER形成的複合體加速ER蛋白的降解的能力更強。因此，氟維司群能夠阻斷雌激素與ER的結合，加速ER蛋白的降解，下調ER表達，完全抑制雌激素ER信號通路。與他莫昔芬等其他ER調節劑相比，它具有以下特點：
(1)親合力高，氟維司群與ER的親合力可以達到雌二醇的89%，幾乎可以達到他莫昔芬與ER結合力的50-100倍。
(2)氟維司群能夠“更徹底”地拮抗ER作用，無TAM的部分激動劑活性。氟維司群可同時阻斷ER對轉錄激活因子AF-1和AF-2的募集，進而抑制ER所調節的基因表達。而TAM只阻斷ER對AF-2的募集，不影響AF-1，因此後者顯示出現部分激動劑的作用。
(3)氟維司群與TAM無交叉耐藥，可用於TAM治療後進展的MBC的治療。
氟維司群已成為ER+晚期乳腺癌一線治療的新標準
20世紀90年代乳腺癌內分泌治療的一線標準治療是他莫昔芬，AI的問世讓乳腺癌患者的PFS較使用TAM延長了3-4個月，從而取而代之成為了新的標準一線方案。但氟維司群的上市，又在逐步改變乳腺癌內分泌治療的格局，在去年發表的FALCON研究則充分證實了氟維司群是目前最有效的內分泌治療藥物。
FALCON研究是一項全球範圍的Ⅲ期隨機、雙盲、多中心臨床試驗，入組462例既往未接受任何激素療法的絕經後女性激素受體陽性的晚期乳腺癌患者，是首個在這一患者群體中評價500mg氟維司群單藥治療的臨床研究。該研究將患者隨機分配至接受500mg氟維司群單藥治療組與接受1mg阿那曲唑單藥治療組，主要研究終點為無進展生存期PFS，次要研究終點為總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、臨床獲益率（CBR）、臨床獲益持續時間（DoCB）、患者生活質量和安全性等。研究結果顯示，氟維司群組的患者的PFS顯著長於阿那曲唑組（16個月vs13.8個月，HR=0.797, 95% CI: 0.637– 0.999, p = 0.0486）。次要研究終點中，氟維司群一線治療的客觀緩解率（ORR）達到46.1%，臨床獲益率（CBR）達到78.3%。亞組分析顯示，沒有內臟轉移的患者在接受氟維司群后獲益更多，中位PFS達到22.3個月。
圖2：FALCON試驗結果顯示單藥氟維司群組患者PFS明顯長於單藥阿那曲唑組
2015年AGO指南推薦使用輔助AI之後絕經後HER2陰性MBC一線使用的藥物包括他莫昔芬、氟維司群500mg、依西美坦+依維莫司等。而且NCCN 2017 V2指南也將以上藥物列為絕經後復發或IV期乳腺癌患者的可選治療選擇。FALCON研究是第一次證實有內分泌治療藥物在療效上優於第三代芳香化酶抑制劑的III期臨床研究，基於此項研究，2016 SABCS會議將氟維司群推薦為晚期ER+乳腺癌患者一線標準治療。
氟維司群是聯合治療的內分泌基石
表1：目前在研的以氟維司群為基礎的聯合治療臨床研究彙總
儘管乳腺癌的治療手段得到了長足發展，但腫瘤異質性、旁路激活等因素導致的耐藥仍然是臨床實踐中無法迴避的難題，解決耐藥問題的可能方式之一即為探索聯合治療模式。目前，以氟維司群為基礎的多項聯合治療相關臨床研究已經或正在開展，包括氟維司群與CDK4/6抑制劑、PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑、組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑、抗血管生成藥物、抗HER-2藥物等多種組合。眾多學者將氟維司群作為聯合治療的基石和對照組，充分證明了其在晚期乳腺癌內分泌治療中的標準治療地位。
氟維司群是目前最有效的內分泌治療藥物，也是ER+晚期乳腺癌一線治療的新標準。其進入國家醫保目錄，讓更多的ER+晚期乳腺癌患者的治療有了更多排兵佈陣的可能性。目前AI為絕大多數ER+早期乳腺癌患者術後輔助治療的首選，而晚期治療中AI互換極易導致繼發性耐藥，從而影響患者的整體治療效果。氟維司群，相信能夠惠及更多的ER+晚期乳腺癌患者，提高其生活質量，並延長生存時間。我一直秉持“3R”原則，Right agent，Right patient，Right time，即合適的患者，正確的藥物，正確的治療時間，這不僅是腫瘤規範化治療的要求，也是個體化治療的真諦。
參考文獻
Boér K. Fulvestrant in advanced breast cancer: evidence to date and place in therapy[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2017, 9(7):465-479.
Nathan M R, Schmid P. A Review of Fulvestrant in Breast Cancer.[J]. Oncology & Therapy, 2017, 5(1):1-13.
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