精神分裂症是一種慢性精神疾病，具有不同的遺傳和神經生物學背景，影響早期大腦發育，表現為精神症狀的組合，如幻覺、妄想和紊亂，以及動機和認知功能障礙。這種疾病的平均終生患病率略低於1%。精神分裂症的首次發作(FESZ)通常發生在青少年晚期或20歲出頭，早期診斷和治療可以預防日後的社會殘疾。在第一次出現精神症狀時，精神分裂症的神經生物學過程已經持續了很多年。如果我們的目標是在症狀出現之前進行早期干預，那麼就需要識別出FESZ臨床圖像的關鍵病理生理途徑。
在E BioMedicine 發表的一篇文章中，Ohnishi及其同事首次證明甜菜鹼代謝途徑參與了精神病理生理學，甜菜鹼可作為一種新型治療藥物的潛力。該文是基於Koike等人獲得的令人興奮的結果的轉化方法。他們使用毛細管電泳時間質譜分析(CE-TOFMS)來證明FESZ患者外周血液樣本中甜菜鹼水平的變化。
Ohnishi及其同事使用了各種最先進的轉化方法來分析小鼠和人類實驗模型上的甜菜鹼代謝途徑。他們主要研究膽鹼脫氫酶(CHDH)，這種酶參與甜菜鹼的生物合成。他們首先生成了敲除CHDH的小鼠，以分析額葉皮質中的轉錄組變化，已知這與精神分裂症的病理生理學有關。他們還研究了CHDH變體rs35518479，這是一個順式表達的定量特徵位點(QTL)，用於精神分裂症患者死後大腦中CHDH的表達。由於同時存在的甜菜鹼病理和羰基應激升高在精神分裂症患者中是明顯的，他們還通過利用CRISPR-Cas9系統產生了乙醛酸酶1(GLO1)缺陷的人類誘導多功能幹細胞(hiPSC)系。他們還研究了甜菜鹼補充劑對近交系B6N和C3HN小鼠的影響。這些不同的轉化方法表明甜菜鹼代謝途徑確實參與了精神分裂症相關的內表型，而且CHDH變體rs35518479允許基於基因型對精神分裂症患者進行甜菜鹼療效的分層。這兩個最重要的發現為治療方法開闢了新的途徑。
鑑定FESZ病理生理學中的“分子前體特徵”是該領域未來基礎研究的一個重要課題。由T. Yoshikawa博士領導的研究小組已經用另一種小鼠模型解決了這個問題，該模型基於妊娠期和產後早期飲食中缺乏兩種多不飽和脂肪酸(PUFAs)——花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)。這個模型模擬了母親在懷孕期間營養不良的後代對大腦的影響，證明了營養不良是精神分裂症的一個危險因素。在這篇文章中，作者發現額葉皮質的基因下調涉及少突膠質細胞完整性和γ-氨基丁酸（GABA）神經系統。這些基因的調控是由核受體基因Rxr和Ppar介導，其啟動子是高甲基化的。錳增強MRI可以通過鈣通道檢測激活的神經元，它在內側前額葉皮層(mPFC)和伏隔核殼層識別出更高的信號。
Ohnishi等人分析了敲除Chdh小鼠的轉錄組學。他們首先發現了對eIF2信號的解除管制，這是已知的突觸可塑性、學習和記憶的核心。此外，Chdh敲除小鼠額葉皮質的轉錄組學顯示與精神分裂症病理生理相關的分子通路(如穀氨酸受體信號傳導和突觸長期抑鬱)基因的上調。總之，這些結果表明，FESZ分子信號涉及突觸通路的失調，正如已經從精神分裂症患者的全基因組關聯研究中發現的那樣。這項全基因組關聯研究包括多達36,989例病例和113,075例對照，並鑑定了128個獨立的關聯，這些關聯跨越108個保守定義的具有全基因組意義的位點，包括與穀氨酸能神經傳遞相關的基因位點。
這些發現表明需要進一步的轉化研究，特別是使用獨特的小鼠分子工程工具箱來產生新的方法。最近關於FESZ的研究表明，大腦結構發生了變化，尤其是在前扣帶皮層和腦島，以及來自視覺和聽覺通路的信號。此外，Huckins等人使用轉錄組學插補法，將eQTL參考組和大規模基因型數據相結合，以測試疾病和基因表達之間的關聯。結果證明，編碼代謝途徑相關蛋白的基因確實與精神分裂症有關。
Ohnishi等人的研究結果需要在更大的FESZ群體基礎上進行進一步的研究，以排除FESZ與治療之間可能存在的混雜效應，因為應該考慮到大多數FESZ患者都接受了藥物治療。
總之，本研究強調甜菜鹼對精神分裂症患者的潛在益處，並通過對精神分裂症患者進行甜菜鹼療效的分層，提出了一種可能的精準治療策略。此外，識別與甜菜鹼代謝途徑相關的新型生物標誌物可以促進早期監測和更好的治療方案，最終導致更好的預後。
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