1942年8月7日，美國海軍在所羅門群島中的瓜達爾卡納爾島，圖拉吉島，佛羅里達群島登陸。
就這樣，耗時長達半年的瓜達爾卡納爾島爭奪戰就此拉開序幕。在東所羅門海戰之後，美國海軍的企業號航空母艦受損嚴重，被迫前往夏威夷群島的珍珠港基地進行為期一個月的大型修理整備活動。不過美國海軍仍然有三支航母戰鬥群特混艦隊駐紮在南太平洋地區，特混艦隊的航母戰鬥群包括由黃蜂，薩拉託加，大黃蜂為首的航空母艦，再加上它們所需要的輔助艦所組成。
它們主要是以所羅門群島和瓦努阿圖島為基地，來守衛辛克利多利亞和埃斯皮力圖桑託島之間的海上交通線；同時支援美國軍隊應付日軍在瓜達爾卡納爾島和圖拉吉島展開的反攻；然後為駛往瓜達爾卡納爾島的運輸船艦隊護航同時在此附近海域搜索一切敵人，特別是日軍的航空母艦。
順帶一提，在這個地區的海域，美國海軍將其稱為魚雷連接點，因為舊日本海軍聯合艦隊在此集結大量潛艇。8月31日，薩拉託加號航空母艦被日軍的伊26號潛艇用魚雷擊傷，並需要進行三個月的維修。9月14日，黃蜂號航空母艦被日軍伊19號潛艇的3枚魚雷命中，然後撤退。當時黃蜂號正在朝駛向瓜達爾卡納爾島的大規模運輸艦隊和增援艦隊靠近，同時差點和舊日本帝國海軍的翔鶴級航空母艦兩艘航母接觸。（在雙方飛機進入對方有效射程內撤走）
由於電力系統被日軍的氧氣魚雷擊毀，美軍的損傷管理隊伍無法遏制住艦船上燃燒的大火，隨後黃蜂號的航空母艦被放棄和鑿沉。
結果，美國海軍只剩一艘航空母艦大黃蜂號停泊在南太平洋地區，但是美國海軍卻仍然能夠在所羅門群島南部保持有制空權，這是因為他們在瓜達爾卡納爾島上修建了亨德森機場，盟軍可以出動陸基飛機。但是在晚上因為沒有裝備夜戰雷達的關係，盟軍的陸基飛機無法在晚上發揮效用，所以日軍的艦船仍然可以在瓜達爾卡納爾島附近的海域為所欲為。
結果，瓜達爾卡納爾島上的戰鬥陷入僵持。盟軍在白天利用運輸艦隊給瓜達爾卡納爾島上的己方部隊運輸物資和增援部隊，到了晚上日軍則同樣的給己方部隊運輸物資和增援部隊。日本方面將這種行為稱之為東京快車。
於是，無論是日本還是美國都沒有能力解決這一僵持的局面。到了10月中旬，雙方的兵力在瓜達爾卡納爾島上已經大致相等，不過僵持的局面曾經因為兩次大規模海軍行動而打破。
10月11日晚上到12日，一支美軍艦隊攔截並且擊敗了一支日軍艦隊。這支日軍艦隊正在參加埃斯佩蘭絲角海戰並且炮轟亨德森機場。但是在僅僅過了兩天之後，日本海軍的金剛號和榛名號就成功炮轟亨德森機場，摧毀了大部分美軍飛機，對貯備燃油的設施也造成了嚴重的破壞。所幸亨德森機場仍然能夠繼續從事工作，花費了數週的時間，修復機場跑道，然後補充戰損的飛機。
這個時候，美國海軍進行再次行動，企圖打破瓜達爾卡納爾島的僵局。他們首先加快維修企業號航母的速度，使得企業號航母可以儘快返回太平洋，然後讓哈爾西將軍取代已經有一些悲觀的羅伯特·戈姆利將軍，以求恢復美國海軍的士氣。
哈爾西在上任之後，立即計劃吸引日本海軍派出艦隊與其進行正面交鋒，以求打破瓜達爾卡納爾島的僵局。他在上任期間給尼米茲將軍寫信到：“我不得不立即重拳出擊。”
日本海軍聯合艦隊方面也希望能夠吸引美國海軍艦隊進行決戰，由商船改造而成為航母的飛鷹號和隼鷹號，以及輕型航母瑞鳳號在10月初，從日本本土抵達特魯克海軍基地，與翔鶴號還有瑞鶴號匯合。日軍再給五艘航母配給足額的艦載機和飛行員之後，伴隨著大量戰列巡洋艦和巡洋艦，驅逐艦。顯然，聯合艦隊打算一雪他們在中途島戰敗的前恥。
當時，日本機動部隊部署在所羅門群島的西北部地區，以等待美國航母的出現。日本陸軍計劃在10月20日內解決瓜達爾卡納爾島上的僵持，同時要防備美國海軍的進攻。因為日本情報方面得知美國海軍將會在10月20日展開一場聲勢浩大的攻勢。
從10月20日到10月25日，在瓜島的日軍對亨德森機場展開攻擊，但是因為人員損傷慘重而失敗。同時錯誤的情報讓日軍以為亨德森機場已經被攻佔，派出艦隊支援瓜島上的日本陸軍，但是卻被亨德森機場起飛的陸基飛機攻擊，日軍由良號輕巡洋艦被擊沉，秋月號驅逐艦被擊傷。
就這樣，日美海軍的決戰拉開序幕。除飛鷹號因為意外發生火災，返回特魯克海軍基地修理外，翔鶴、瑞鶴、瑞鳳、隼鷹和一眾戰列巡洋艦等水面打擊部隊組成聯合艦隊，浩浩蕩蕩地朝所羅門群島海域南部駛去，希望與美國海軍進行決戰。美國海軍則是派出以大黃蜂和企業號為主的兩支航母戰鬥群，前往所羅門群島的北方，尋找日軍進行決戰。
然後一艘美國海軍水上飛機（卡特琳娜級）從聖克魯斯群島為基地起飛，在上午11:03分找到日軍航母。但是這個時候日軍航母戰鬥群距離美軍航母戰鬥群有657公里之遠，所以美國海軍中將金凱德希望能夠拉近距離再進行決戰，他高速朝日軍航母逼近，同時派出第一波艦載機攻擊群。日軍航母戰鬥群知道自己已經被發現，但是不知道美軍航母戰鬥群在哪裡，所以日軍航母戰鬥群朝東北方向行駛，離開了美國海軍航母戰鬥群艦載機群的打擊範圍之內。
到了10月26日，雙方的距離不斷拉近。雙方都發現了對方的具體位置，然後競相派出了打擊部隊。日軍派出了第一波艦載機攻擊群，包括21架九九艦爆和20架九七艦攻，以及21架零戰21式艦戰和2架九七式指揮機，
在7:40分的時候，瑞鳳號被美軍SBD-俯衝轟炸機投擲的航空炸彈命中甲板，導致艦船無法起飛或者降落飛機，瑞鳳號因此退出戰鬥序列。
目睹了此種情形之後，日本聯合艦隊更加意識到這是自己最後的機會。隨即瑞鶴，翔鶴，隼鷹派出了自己所有的艦載機部隊，一共110架日軍飛機前往攻擊美軍的航空母艦部隊。
美軍攻擊隊比日軍晚20分鐘出擊，由於堅信迅速攻擊比密集攻擊更加重要，美軍飛機分成一個個小組而不是一個集群來打擊日軍。9:27分，美軍飛機向翔鶴號投擲了航空炸彈，導致翔鶴號甲板和內部結構受損嚴重。
在此之後，照月號驅逐艦和利根重巡洋艦也遭受到了攻擊，不過卻沒有什麼較大的損傷。
至於美軍方面，大黃蜂號航母被投擲的半穿甲航空炸彈命中。炸彈在穿透甲板和三層內部結構之後爆炸，給大黃蜂號航母造成了很大的損失。然後該航母又被97艦攻投擲的兩枚航空魚雷命中。在此之後，其被日本海航一架俯衝轟炸機撞擊，導致航空燃油艙燃燒起了熊熊大火。至此日軍確信大黃蜂號已經無力迴天。
至於企業號在接受來自大量大黃蜂號的艦載機之後已經爆滿。雖然有許多日軍艦載機想要攻擊企業號，但是隻有兩枚航空炸彈命中企業號並造成了損傷。
最後在隼鷹號，瑞鶴號和翔鶴號的艦載機機群的輪番攻擊逼退了美國海軍航母戰鬥群。但此次聖克魯斯海峽鏖戰日本方面取得了戰術性勝利，但是卻損失了大量具備豐富航空經驗的飛行員，導致日本和美國對抗的戰略優勢不復存在，這也算得上是戰略性失敗了。
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