引用本文：韓寶惠.2018 年肺癌治療突破性進展盤點[J].中國醫學前沿雜誌（電子版），2019，11（ 3）：43-49.
下載鏈接：http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2902.shtml
肺癌是全球癌症主要死因之一，在我國肺癌發病率和死亡率均居首位。近10餘年來肺癌治療突飛猛進、日新月異，2018年也不例外。全年發表於權威期刊和在國際學術會議上具有重大影響力的研究包括：KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、KEYNOTE-042、Checkmate227、IMpower130、IMpower131、IMpower132、IMpower150、NEJ026、JO2557等。與此同時，2018年也不乏中國學者的精彩研究，主要包括ALESIA、Checkmate078、AlTER0303、CTONG 1103、EVAN等。
1 非小細胞肺癌
1.1 晚期非小細胞肺癌靶向治療
1.1.1 ALESIA研究[1]——亞洲ALK患者新選擇 2018年歐洲臨床腫瘤協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上，周彩存教授公佈了ALESIA研究結果。該研究入組了187例（中國、韓國及泰國）初治晚期或轉移性ALK陽性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者。入組患者按2 ∶ 1隨機分配接受Alectinib（600 mg，每日2次）或克唑替尼（250 mg，每日2次）治療，根據研究方案，兩組患者進展後不交叉。主要研究終點為無進展生存期（progression-free survival，PFS）。結果顯示：Alectinib組患者的PFS明顯更優，研究者評估的克唑替尼組和Alectinib組患者的中位PFS分別為11.1個月和尚未達到（HR ＝ 0.22，95%CI ：0.13 ～ 0.38，P ＜ 0.0001）。PFS亞組分析顯示基線合併中樞神經系統（central nervous system，CNS）轉移的患者，從Alectinib治療中獲益更明顯（HR ＝0.11，95%CI ：0.05 ～ 0.28）。
兩組患者CNS客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為21.7%和72.7%。基線合併可測量CNS病灶的患者中，兩組患者的CNS ORR分別為28.6%和94.1%。進展部位競爭風險分析顯示，Alec -tinib可以明顯延緩進展至CNS風險（HR ＝ 0.14，95%CI ：0.06 ～ 0.30）；克唑替尼組和Alectinib組患者的12個月CNS進展累計發生率分別為35.5%和7.3%。
ALESIA研究結果與全球ALEX研究結果一致。研究顯示，Alectinib組患者PFS明顯優於克唑替尼組，且Alectinib耐受性和安全性均優於克唑替尼。ALESIA研究進一步確立了Alectinib作為ALK陽性晚期NSCLC患者的一線治療地位。
1.1.2 ALTER0303研究[2]——晚期肺癌三線及以上治療方案的確立 隨著傳統化療、靶向治療以及免疫治療應用於臨床，NSCLC的一線、二線治療均取得了重要進展。令人遺憾的是，晚期NSCLC的三線治療手段較為有限，無統一標準且療效不佳。安羅替尼是一種口服的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），是中國自主研發的1.1類新藥，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。基於上海交通大學附屬胸科醫院韓寶惠教授和天津市腫瘤醫院李凱教授領銜的Ⅲ期ALTER0303研究的成功，安羅替尼目前已經獲批用於標準治療失敗後的晚期NSCLC的治療。Ⅲ期ALTER0303研究在全國31家中心共納入晚期（ⅢB期和Ⅳ期）NSCLC患者437例，以2 ︰ 1隨機分組，分別給予安羅替尼（294例，安羅替尼12 mg，每日1次，d1 ～ d14，21 d為1週期）或安慰劑（143例）治療。最終結果於2018年發表在JAMA Oncol雜誌。結果顯示，ALTER0303研究達到了主要終點，安羅替尼組患者的總生存期（overall survival，OS）明顯長於對照組（9.6個月∶ 6.3個月，P ＝ 0.0018），且PFS（5.4個月∶ 1.4個月，P ＜ 0.0001）、ORR（9.2% ∶0.7%，P ＜ 0.0001）及疾病控制率（disease control rate，DCR）（81.0% ∶ 37.1%，P ＜ 0.0001）等次要終點也均明顯優於對照組。不同亞組分析結果顯示，安羅替尼均能明顯延長不同組織類型（腺癌或鱗癌）、EGFR突變患者、既往接受過不同治療方案及難治性老年患者生存期。進一步證實安羅替尼可以作為晚期NSCLC患者三線及以上治療的合適選擇。
在既往NSCLC三線治療藥物研發屢遭挫折的背景下，來自中國原研的安羅替尼的成功具有重要意義，同時也為臨床醫師提供了一種新的治療選擇。
1.1.3 RET融合靶點治療[3] 2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公佈了LOXO292治療RET融合突變的臨床實驗數據。研究入組病例主要為NSCLC患者，其中RET融合突變的NSCLC患者經LOXO292治療後ORR達到77%。
1.1.4 泛瘤種靶向治療[4] 2018年ESMO年會公佈了STARTRK-2、STARTRK-1及ALKA-372-001最新數據彙總分析。截至2018年2月19日，在初步分析組的55例患者中，4例經過治療的NTRK基因融合NSCLC患者獲得詳細信息和隨訪。患者口服Larotrectinib 100 mg，每日2次，直至疾病進展或缺乏臨床獲益。結果發現，4例接受Larotrectinib治療的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例出現持續反應（從8.21個月到超過20.27個月）。Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，不良反應主要是1級不良事件，少數患者發生1/2級不良事件（中性粒細胞計數減少）。
1.1.5 20ins靶點治療[5] 2018年世界肺癌大會和ASCO年會公佈了兩種針對20ins藥物的最新臨床數據。波齊替尼（Poziotinib）是一種試驗性的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/HER2 Exon20 靶向藥，其分子結構在理論上可有效抑制EGFR/HER2 Exon20突變。更新的數據顯示波齊替尼治療EGFR Exon20突變晚期NSCLC的ORR達55%，中位PFS為5.6個月，而治療HER2 Exon20突變的ORR達50%，臨床總體安全性可控。AP32788（TAK-788）作為EGFR/HER220外顯子抑制劑，目前正處於Ⅰ/Ⅱ期臨床研究階段，其作為新一代TKI，在臨床前模型中顯示可抑制EGFR20/HER2突變。AP32788在EGFR20/HER2突變患者中表現出良好的抗腫瘤活性和安全性。
1.1.6 可手術的NSCLC圍術期靶向治療
（1）CTONG1103研究[6]——新輔助靶向治療：EGFR-TKI治療EGFR敏感基因突變的晚期NSCLC療效卓越，明顯延長了患者的PFS，但EGFR-TKI在可手術NSCLC中的治療地位尚不明確。CTONG1103、EVAN研究為EGFR敏感突變陽性、可手術的NSCLC提供了重要循證醫學證據。其中CTONG1103招募術前N2淋巴結陽性的患者進行圍術期新輔助EGFR-TKI對照吉西他濱/順鉑化療。
研究納入72例術前確診為ⅢA-N2期並EGFR基因突變陽性的NSCLC患者，入組前基線通過PET和頭顱MRI排除遠處轉移，隨機分為兩組：一組接受EGFR-TKI厄洛替尼治療2週期（42 d），另一組採用傳統的鹽酸吉西他濱/順鉑化療方案治療2週期（42 d），然後進行療效評估。如果患者手術可切除則行手術，術後再行厄洛替尼治療1年或吉西他濱/順鉑方案輔助治療2個週期。
本研究的終點指標為術前誘導治療的客觀有效率，結果表明厄洛替尼組患者的有效率優於鹽酸吉西他濱/順鉑組（54.1% ∶ 34.3%），且完全切除率、淋巴結降期率等指標也具有一定優勢。厄洛替尼組患者術後復發時間較鹽酸吉西他濱/順鉑組明顯延長（21個月∶ 12個月）。另外，新輔助治療後，厄洛替尼和鹽酸吉西他濱/順鉑組分別有83.8%和68.6%的患者接受了手術治療，厄洛替尼組的淋巴結降期率更高（13% ∶ 4.2%），主要病理緩解例數更多[（3/28）∶（0/22）]。厄洛替尼將患者的PFS延長至21.5個月，明顯優於鹽酸吉西他濱/順鉑組（11.9個月），疾病進展風險降低近60%。此外，厄洛替尼的安全性優於鹽酸吉西他濱/順鉑組，未發生3/4級毒性事件與不良事件。
這是第一項在ⅢA-N2期EGFR突變NSCLC患者的新輔助/輔助治療中證明厄洛替尼改善PFS優於傳統化療的研究。
（2）EVAN研究[7]——術後輔助靶向治療：國內多中心臨床研究EVAN研究最新成果於2018年8月24日發表在Lancet Respiratory Medicine，該研究主要探索厄洛替尼在ⅢA期EGFR突變NSCLC患者輔助治療中的療效和安全性。
EVAN研究之前，BR19研究及隨後的RADIANT研究結果均為陰性，原因在於入組時未考慮患者EGFR突變及病理分期等因素，EVAN研究僅納入了EGFR基因突變的ⅢA期NSCLC患者。
EVAN研究結果顯示，患者2年無病生存（disease-free survival，DFS）率達到了81%，3年DFS率為54%，對照組患者（化療）2年和3年DFS率則分別僅為44%和19.8%，兩組間差異顯著。觀察組患者中位生存時間較傳統化療組增加了近1倍。繼2017年CTONG1104研究之後，EVAN研究再次為EGFR基因突變的NSCLC新輔助治療提供了可靠依據。
1.2 晚期非小細胞肺癌免疫治療
1.2.1 KEYNOTE-189研究[8] Ⅲ期研究KEYNOTE-189結果發表在New England Journal of Medicine雜誌，依據該研究結果，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批 準Pemb r olizumab聯合培美曲塞與鉑類聯合方案用於晚期非鱗NSCLC患者的一線治療。
研究入組616例初治的Ⅳ期非鱗NSCLC患者，無EGFR突變或ALK融合基因。患者按2 ∶ 1隨機分為培美曲塞/鉑類聯合Pembrolizumab組和培美曲塞/鉑類聯合安慰劑組。主要研究終點是OS和PFS。結果顯示，培美曲塞/鉑類聯合Pembrolizumab組中位OS明顯延長（NR ∶ 11.3個月），並使死亡風險下降51%（HR ＝ 0.49，P ＜ 0.000 01）。
OS亞組分析中，不同程序性死亡蛋白配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達的亞組均觀察到OS改善。中位PFS分別為：培美曲塞/鉑類聯合Pembro lizumab組8.8個月（95%CI ：7.6 ～ 9.2），培美曲塞/鉑類聯合安慰劑組4.9個月（95%CI ：4.7 ～5.5）；HR ＝ 0.52，95%CI：0.43 ～ 0.64，P ＜ 0.001。兩組患者3級以上不良事件（adverse event，AE）發生率分別為67.2%和65.8%。
1.2.2 KEYNOTE-407研究[9] KEYNOTE-407研究結果公佈於2018年ASCO年會上，該研究是在初治晚期肺鱗癌患者中進行的一項全球隨機對照研究，對比了Pemb r olizumab聯合卡鉑＋紫杉醇或白蛋白紫杉醇和單純化療晚期肺鱗癌一線治療的療效。該研究結果也促進了Pembrolizumab聯合卡鉑＋紫杉醇或白蛋白紫杉醇被批准用於晚期鱗癌。
560例初治的轉移性鱗癌患者入組，ECOG評分為0 ～ 1分。分層因素包括紫杉醇類型、PD-L1表達水平[腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS）＜ 1%或≥ 1%]及地域（東亞與其他）。患者隨機分為兩組，一組接受4週期卡鉑[6 mg/（ml•min）] ＋紫杉醇（200 mg/m2，每3周1次）或白蛋白紫杉醇（100 mg/m2，每週1次）聯合Pembrolizumab ；另一組使用4週期化療＋安慰劑對照。意向治療分析顯示，Pembrolizumab聯合化療組中位OS為15.9個月，而安慰劑聯合化療組為11.3個月，前者較後者明顯降低了36%的事件風險（HR ＝ 0.64，P ＝ 0.0008）。亞組分析顯示，除≥ 65歲組外，無論性別、ECOG評分、紫杉醇劑型及PD-L1表達情況，Pembrolizumab聯合化療組均一致獲益，東亞人群有更優的趨勢。兩組患者的中位PFS分別為6.4個月和4.8個月（HR ＝ 0.56，P ＜ 0.0001）。同時，隨著PD-L1表達水平的升高，Pembrolizumab聯合化療組的PFS獲益不斷增加，TPS ＜ 1%組為6.3個月∶ 5.3個月，TPS1% ～ 49%組為7.2個月∶ 5.2個月，TPS ≥ 50%組為8.0個月∶ 4.2個月。此外，Pembrolizumab聯合化療顯示出可管理的安全性。
1.2.3 KEYNOTE-042研究[10] KEYNOTE-042研究是一項在PD-L1表達率≥ 1%的進展期/轉移性NSCLC一線治療中比較Pembrolizumab與含鉑化療方案的療效與安全性的開放性Ⅲ期研究。研究人員將1274例患者以1 ∶ 1的比例隨機分配至Pembrolizumab組或化療組（卡鉑＋紫杉醇或卡鉑＋培美曲塞）。研究主要終點為PD-L1 TPS ≥ 50%、≥ 20%及≥ 1%患者的OS。結果表明，相較含鉑化療方案，Pembroli z umab一線治療伴PD-L1 TPS ≥ 50%、≥ 20%及≥1%的晚期/轉移性NSCLC患者，可明顯延長OS ；Pemb r olizumab在更高PD-L1表達水平患者中獲益更大，與既往Pembrolizumab單藥治療NSCLC相關研究中結果相一致。
亞組分析顯示，PD-L1 TPS ≥ 50%的患者OS為20.0個月∶12.2個月，24個月的OS率為44.7%∶30.1%；PD-L1 TPS ≥ 20%的患者中位OS為17.7個月∶ 13.0個月，24個月的OS率為40.5% ∶ 29.6%。
1.2.4 Checkmate078研究[11] Checkmate078研究是首個在以中國人群為主的在亞洲人群中開展的免疫治療Ⅲ期研究。近幾年免疫檢查點抑制劑的應用是肺癌治療的最大熱點之一，由吳一龍教授領銜的Checkmate078研究是一項以中國人群為主的多國、隨機Ⅲ期研究，探索Nivolumab對比多西他賽用於含鉑雙藥化療進展後的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的療效和安全性。結果公佈於2018年美國癌症研究協會（American Association for Cancer Research，AACR）年會，該研究的成功開啟了中國NSCLC免疫治療新時代的大門。基於該研究結果，Nivolumab在中國成功快速獲批。
該研究共入組504例NSCLC患者（中國451例），包括41%的PD-L1表達水平＜ 1%的患者、50%的PD-L1表達≥ 1%的患者及9%不可評估患者。排除了EGFR/ALK陽性患者。Nivolumab組與多西他賽組患者中位OS分別為12.0個月和9.6個月。與多西他賽化療相比，Nivolumab在OS具有明顯獲益優勢（HR ＝ 0.68，P ＝ 0.0006），而且臨床獲益與PD-L1表達水平及腫瘤組織學類型無關。PD-L1表達水平進行的亞組分析顯示，與多西他賽相比，Nivolumab均能夠延長OS。
次要終點結果顯示，與化療相比，Nivolumab可使疾病進展風險降低23%（HR ＝ 0.77，P ＝0.0147）。此外，在另外兩項次要終點——ORR和中位持續緩解時間（median duration of remission，mDOR），Nivolumab也優於多西他賽。兩組患者的ORR分別為17%和4% ；Nivolumab組患者中位應答持續期數據尚未成熟，多西他賽組為5.3個月。
Nivolumab組患者總的治療相關不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發生率低於多西他賽組（分別為64%和83%）；Nivol umab組患者3/4級TRAE發生率同樣低於多西他賽組（分別為10%和47%）。
1.2.5 Checkmate227研究[12] Checkmate227研究是第一項評估了程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）單抗聯合CTLA-4方案（Nivolumab ＋ Ipilimumab）在晚期NSCLC一線治療療效的臨床試驗。
該研究共分為2個部分：第1部分評估與化療相比，Nivolumab聯合低劑量Ipilimumab以及Nivolumab單藥治療的療效，又分為1a部分（PD-L1表達≥ 1%的患者）與1b部分（PD-L1表達＜ 1%的患者）組。第2部分比較Nivolumab聯合化療對比化療的療效。共299例腫瘤突變負荷（tumor mut ation bur den，TMB）≥ 10 mut/Mb的晚期或複發性NSCLC患者納入研究，Nivolumab ＋ Ipilimumab組和化療組患者的中位PFS分別為7.2個月和5.4個月，Nivolumab ＋ Ipilimumab組患者的PFS延長了1.8個月，而且無論PD-L1表達如何，Nivolumab ＋ Ipilimumab組均較化療組患者的PFS獲益更多。除此之外，Nivo lumab ＋ Ipilimumab組患者的ORR和1年DOR率達到45.3%和68%，而化療組僅為26.9%和25%，Nivo lumab ＋ Ipilimumab組患者1年DOR率從25%提升至68%，體現雙免疫治療給疾病帶來更深度緩解。另外Nivolumab ＋ Ipilimumab組患者的生活質量也優於化療組，治療相關不良事件發生率較低，主要毒性反應包括皮疹、腹瀉、疲乏及免疫相關不良反應。
上述結果明確提示，Nivolumab ＋ Ipilimumab可以作為高TMB晚期NSCLC患者的一線治療新選擇，也進一步證實TMB可作為晚期NSCLC免疫治療選擇的獨立標誌物。Checkmate227研究目前已發表的結果證實了雙重免疫檢查點抑制劑治療的獲益，提示TMB作為生物標誌物可篩選NSCLC患者。
1.2.6 IMpower130研究[13] 2018年ESMO年會上公佈了PD-L1腫瘤免疫療法Atezolizumab一線治療非鱗肺癌的Ⅲ期臨床研究IMpower130的數據。該研究共入組了723例患者，以2 ∶ 1的比例隨機進入化療組與Atezolizumab ＋化療組。研究的共同主要終點為PFS和OS。
該研究結果顯示，與化療組相比，Atezolizumab ＋化療組患者生存時間明顯延長近5個月（中位OS：18.6個月∶ 13.9個月，HR＝ 0.79，P＝ 0.033），同時患者疾病進展或死亡風險明顯降低36%（中位PFS：7.7個月∶ 5.5個月，HR ＝ 0.64，P ＜ 0.0001）。在亞組分析中，除了肝轉移和EGFR/ALK陽性基因型的患者（44例），其他所有亞組患者，不論是否吸菸、PD-L1高/中/低表達，均能從Atezolizumab治療中獲益。
Atezolizumab ＋化療組的安全性與每種藥物已知的安全性一致，未發現新的安全信號。
1.2.7 IMpower150研究[14] IMpower150研究結果重磅公佈於New England Journal of Medicine雜誌，IMpower150研究是一項隨機Ⅲ期臨床研究，旨在評估Atezolizumab聯合化療（紫杉醇＋卡鉑，CP）±貝伐珠單抗對比化療＋貝伐珠單抗在初治非鱗NSCLC中的療效。研究中，1202例患者隨機分配後，分別接受Atezolizumab ＋卡鉑＋紫杉醇（ACP方案），貝伐珠單抗＋卡鉑＋紫杉醇（BCP方案），Atezolizumab ＋貝伐珠單抗＋卡鉑＋紫杉醇（ABCP方案），每3周1次，治療4 ～ 6週期（具體由研究者決定），隨後三組患者分別接受Atezolizumab單藥、Atezolizumab ＋貝伐珠單抗或貝伐珠單抗單藥維持治療。
ABCP組患者中位PFS長於BCP組（8.3個月∶ 6.8個月，HR ＝ 0.62，P ＜ 0.001）；Teff高表達的野生型基因患者相對應的結果為11.3個月和6.8個月（HR ＝ 0.51，95%CI ：0.38 ～ 0.68，P ＜ 0.001）。
ABCP組中伴有肝轉移的患者PFS長於BCP組。ABCP組中野生型基因的患者中位OS長於BCP組（19.2個 月 ∶ 14.7個 月，HR ＝ 0.78，P ＝ 0.02）。ABCP聯合療法的不良反應與各藥物已知的不良反應一致，未發現新的安全性問題。
1.2.8 IMpower131研究[15] IMpower131研究主要評估了卡鉑＋紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇聯合或不聯合Atezolizumab用於晚期鱗狀NSCLC一線治療的療效和安全性。
1021例Ⅳ期鱗狀NSCLC患者按1 ∶ 1 ∶ 1隨機分為三組：A組患者先接受Atezolizumab ＋卡鉑＋紫杉醇治療4或6個週期，隨後再接受Atezolizumab維持治療，直至疾病進展或失去臨床獲益；B組患者先接受Atezolizumab ＋卡鉑＋白蛋白結合型紫杉醇治療4或6個週期，再接受Atezolizumab維持治療直至疾病進展；C組（對照組）患者先接受卡鉑＋白蛋白結合型紫杉醇治療4或6個週期，再接受最佳支持治療直至疾病進展。研究主要終點為研究者評估的PFS和OS，次要終點包括各PD-L1亞組中的PFS、OS及安全性等。
結果顯示，在意向治療（intention to treat，ITT）人群中研究者評估中位PFS，B組∶ C組為6.3個月∶5.6個月[HR ＝ 0.71（0.60 ～ 0.85）]。ITT人群首次OS中期分析，B組∶ C組為14.0個月∶ 13.9個月[HR ＝0.96（0.78 ～ 1.18）]，且亞組分析顯示，PD-L1高表達、TC3或IC3亞組患者中顯示出了生存獲益趨勢[HR ＝ 0.56（0.32 ～ 0.99）]。
研究達到了首要終點PFS，使用化療聯合Atezolizumab在ITT人群中的中位PFS較單獨化療明顯延長，這一獲益在各類PD-L1表達狀態的患者中均有所體現，而在PD-L1高表達組最為明顯。
IMpower131和IMpower150兩項研究結果顯示，對於晚期NSCLC，無論鱗癌或非鱗癌，未來一線治療可以考慮Atezolizumab聯合化療。
1.3 晚期NSCLC抗血管治療[16] 在2018年ASCO年會上Naoki Furuya博士報告了一項比較EGFR突變的NSCLC患者一線應用貝伐珠單抗聯合厄洛替尼對比厄洛替尼單藥治療療效的Ⅲ期臨床研究——NEJ026。
研究納入既往未接受化療、ⅢB/Ⅳ期或復發的EGFR激活突變非鱗NSCLC患者，隨機分配接受貝伐珠單抗（15 mg /kg，3周1次）聯合厄洛替尼（150 mg，每日1次）治療，或厄洛替尼單藥治療（150 mg，每日1次）。研究主要終點是獨立評估委員會評估的PFS，次要終點是OS、反應率、安全性及生活質量。
截至2017年9月21日的數據顯示，聯合治療組患者中位PFS為16.9個月，厄洛替尼單藥組為13.3個月（HR ＝ 0.605，95%CI：0.417 ～ 0.877，P ＝ 0.01573），PFS延長3.6個月。
聯合治療組有效率相較厄洛替尼單藥組有所提高，分別為72.3%和66.1%，比較無明顯統計學差異。但聯合治療組患者完全緩解（complete respo nse，CR）率達到7.1%，明顯高於厄洛替尼單藥組（3.6%），值得期待。
NEJ026研究是第一項探索貝伐珠單抗＋厄洛替尼用於初治EGFR突變NSCLC患者的Ⅲ期研究，達到了預設中期分析的主要終點。該研究的結論為：貝伐珠單抗＋厄洛替尼方案明顯延長PFS，耐受性良好，該方案可作為EGFR突變NSCLC的一個新的治療選擇。此外2018年ASCO年會還公佈了JO2557研究隨訪結果：一線厄洛替尼聯合貝伐珠單抗對比一線厄洛替尼治療ⅢB/Ⅳ期或復發的非鱗EGFR突變NSCLC，二者OS比較無顯著差異。
2 小細胞肺癌
2.1 小細胞肺癌靶向治療[17] 2018年世界肺癌大會公佈了由程穎教授牽頭的ALTER1202研究結果。ALTER1202研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅱ期臨床研究，旨在確認安羅替尼用於小細胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）三線及以上治療的療效和安全性。120例患者參與隨機分組，安羅替尼組81例，安慰劑組38例，1例患者因診斷有誤未納入分析。主要研究終點分析顯示，安羅替尼對比安慰劑明顯延長患者PFS，兩組患者PFS分別為4.1個月∶ 0.7個月，安羅替尼降低了81%的疾病進展風險（HR ＝ 0.19，P ＜ 0.0001）。亞組分析顯示，各亞組患者均觀察到安羅替尼一致的PFS獲益。單獨分析三線治療的患者，安羅替尼組和安慰劑組患者的mPFS分別為4.1個月∶ 0.7個月（HR ＝ 0.15，P ＜ 0.001）。
次要研究終點分析顯示，安羅替尼組和安慰劑組的ORR分別為4.9% ∶ 2.6% ；DCR分別為71.6% ∶13.2%（P ＜ 0.0001）。
目前OS數據尚未成熟（44.5%的成熟度），安羅替尼組和安慰劑組患者的中位OS分別為7.3個月∶4.9個月[HR ＝ 0.53（0.30 ～ 0.92），P ＝ 0.021]。
安全性分析顯示，安羅替尼組和安慰劑組任意級別的TRAE發生率分別為87.7%和74.4%，3 ～ 5級別發生率分別為35.8% ∶ 15.4%。安羅替尼組需要進行劑量調整的患者比率為4.9%，導致劑量中止的患者比率為7.4% ；最常見的AE（3 ～ 5級AE發生率）為高血壓（13.6%）、厭食（1.2%）、疲勞（1.2%）及手足綜合徵（4.9%）。
2.2 小細胞肺癌免疫治療 儘管2016年Checkmate032研究推動了2018年FDA批准Nivol umab用於治療既往接受過含鉑方案化療以及至少一種其他療法後疾病進展的轉移性SCLC。但是，2018年公佈的Checkmate331、Checkmate451研究均為陰性結果。
參考文獻（略）
引用本文：韓寶惠.2018 年肺癌治療突破性進展盤點[J].中國醫學前沿雜誌（電子版），2019，11（ 3）：43-49.
下載鏈接：http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2902.shtml
肺癌是全球癌症主要死因之一，在我國肺癌發病率和死亡率均居首位。近10餘年來肺癌治療突飛猛進、日新月異，2018年也不例外。全年發表於權威期刊和在國際學術會議上具有重大影響力的研究包括：KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、KEYNOTE-042、Checkmate227、IMpower130、IMpower131、IMpower132、IMpower150、NEJ026、JO2557等。與此同時，2018年也不乏中國學者的精彩研究，主要包括ALESIA、Checkmate078、AlTER0303、CTONG 1103、EVAN等。
1 非小細胞肺癌
1.1 晚期非小細胞肺癌靶向治療
1.1.1 ALESIA研究[1]——亞洲ALK患者新選擇 2018年歐洲臨床腫瘤協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上，周彩存教授公佈了ALESIA研究結果。該研究入組了187例（中國、韓國及泰國）初治晚期或轉移性ALK陽性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者。入組患者按2 ∶ 1隨機分配接受Alectinib（600 mg，每日2次）或克唑替尼（250 mg，每日2次）治療，根據研究方案，兩組患者進展後不交叉。主要研究終點為無進展生存期（progression-free survival，PFS）。結果顯示：Alectinib組患者的PFS明顯更優，研究者評估的克唑替尼組和Alectinib組患者的中位PFS分別為11.1個月和尚未達到（HR ＝ 0.22，95%CI ：0.13 ～ 0.38，P ＜ 0.0001）。PFS亞組分析顯示基線合併中樞神經系統（central nervous system，CNS）轉移的患者，從Alectinib治療中獲益更明顯（HR ＝0.11，95%CI ：0.05 ～ 0.28）。
兩組患者CNS客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為21.7%和72.7%。基線合併可測量CNS病灶的患者中，兩組患者的CNS ORR分別為28.6%和94.1%。進展部位競爭風險分析顯示，Alec -tinib可以明顯延緩進展至CNS風險（HR ＝ 0.14，95%CI ：0.06 ～ 0.30）；克唑替尼組和Alectinib組患者的12個月CNS進展累計發生率分別為35.5%和7.3%。
ALESIA研究結果與全球ALEX研究結果一致。研究顯示，Alectinib組患者PFS明顯優於克唑替尼組，且Alectinib耐受性和安全性均優於克唑替尼。ALESIA研究進一步確立了Alectinib作為ALK陽性晚期NSCLC患者的一線治療地位。
1.1.2 ALTER0303研究[2]——晚期肺癌三線及以上治療方案的確立 隨著傳統化療、靶向治療以及免疫治療應用於臨床，NSCLC的一線、二線治療均取得了重要進展。令人遺憾的是，晚期NSCLC的三線治療手段較為有限，無統一標準且療效不佳。安羅替尼是一種口服的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），是中國自主研發的1.1類新藥，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。基於上海交通大學附屬胸科醫院韓寶惠教授和天津市腫瘤醫院李凱教授領銜的Ⅲ期ALTER0303研究的成功，安羅替尼目前已經獲批用於標準治療失敗後的晚期NSCLC的治療。Ⅲ期ALTER0303研究在全國31家中心共納入晚期（ⅢB期和Ⅳ期）NSCLC患者437例，以2 ︰ 1隨機分組，分別給予安羅替尼（294例，安羅替尼12 mg，每日1次，d1 ～ d14，21 d為1週期）或安慰劑（143例）治療。最終結果於2018年發表在JAMA Oncol雜誌。結果顯示，ALTER0303研究達到了主要終點，安羅替尼組患者的總生存期（overall survival，OS）明顯長於對照組（9.6個月∶ 6.3個月，P ＝ 0.0018），且PFS（5.4個月∶ 1.4個月，P ＜ 0.0001）、ORR（9.2% ∶0.7%，P ＜ 0.0001）及疾病控制率（disease control rate，DCR）（81.0% ∶ 37.1%，P ＜ 0.0001）等次要終點也均明顯優於對照組。不同亞組分析結果顯示，安羅替尼均能明顯延長不同組織類型（腺癌或鱗癌）、EGFR突變患者、既往接受過不同治療方案及難治性老年患者生存期。進一步證實安羅替尼可以作為晚期NSCLC患者三線及以上治療的合適選擇。
在既往NSCLC三線治療藥物研發屢遭挫折的背景下，來自中國原研的安羅替尼的成功具有重要意義，同時也為臨床醫師提供了一種新的治療選擇。
1.1.3 RET融合靶點治療[3] 2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公佈了LOXO292治療RET融合突變的臨床實驗數據。研究入組病例主要為NSCLC患者，其中RET融合突變的NSCLC患者經LOXO292治療後ORR達到77%。
1.1.4 泛瘤種靶向治療[4] 2018年ESMO年會公佈了STARTRK-2、STARTRK-1及ALKA-372-001最新數據彙總分析。截至2018年2月19日，在初步分析組的55例患者中，4例經過治療的NTRK基因融合NSCLC患者獲得詳細信息和隨訪。患者口服Larotrectinib 100 mg，每日2次，直至疾病進展或缺乏臨床獲益。結果發現，4例接受Larotrectinib治療的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例出現持續反應（從8.21個月到超過20.27個月）。Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，不良反應主要是1級不良事件，少數患者發生1/2級不良事件（中性粒細胞計數減少）。
1.1.5 20ins靶點治療[5] 2018年世界肺癌大會和ASCO年會公佈了兩種針對20ins藥物的最新臨床數據。波齊替尼（Poziotinib）是一種試驗性的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/HER2 Exon20 靶向藥，其分子結構在理論上可有效抑制EGFR/HER2 Exon20突變。更新的數據顯示波齊替尼治療EGFR Exon20突變晚期NSCLC的ORR達55%，中位PFS為5.6個月，而治療HER2 Exon20突變的ORR達50%，臨床總體安全性可控。AP32788（TAK-788）作為EGFR/HER220外顯子抑制劑，目前正處於Ⅰ/Ⅱ期臨床研究階段，其作為新一代TKI，在臨床前模型中顯示可抑制EGFR20/HER2突變。AP32788在EGFR20/HER2突變患者中表現出良好的抗腫瘤活性和安全性。
1.1.6 可手術的NSCLC圍術期靶向治療
（1）CTONG1103研究[6]——新輔助靶向治療：EGFR-TKI治療EGFR敏感基因突變的晚期NSCLC療效卓越，明顯延長了患者的PFS，但EGFR-TKI在可手術NSCLC中的治療地位尚不明確。CTONG1103、EVAN研究為EGFR敏感突變陽性、可手術的NSCLC提供了重要循證醫學證據。其中CTONG1103招募術前N2淋巴結陽性的患者進行圍術期新輔助EGFR-TKI對照吉西他濱/順鉑化療。
研究納入72例術前確診為ⅢA-N2期並EGFR基因突變陽性的NSCLC患者，入組前基線通過PET和頭顱MRI排除遠處轉移，隨機分為兩組：一組接受EGFR-TKI厄洛替尼治療2週期（42 d），另一組採用傳統的鹽酸吉西他濱/順鉑化療方案治療2週期（42 d），然後進行療效評估。如果患者手術可切除則行手術，術後再行厄洛替尼治療1年或吉西他濱/順鉑方案輔助治療2個週期。
本研究的終點指標為術前誘導治療的客觀有效率，結果表明厄洛替尼組患者的有效率優於鹽酸吉西他濱/順鉑組（54.1% ∶ 34.3%），且完全切除率、淋巴結降期率等指標也具有一定優勢。厄洛替尼組患者術後復發時間較鹽酸吉西他濱/順鉑組明顯延長（21個月∶ 12個月）。另外，新輔助治療後，厄洛替尼和鹽酸吉西他濱/順鉑組分別有83.8%和68.6%的患者接受了手術治療，厄洛替尼組的淋巴結降期率更高（13% ∶ 4.2%），主要病理緩解例數更多[（3/28）∶（0/22）]。厄洛替尼將患者的PFS延長至21.5個月，明顯優於鹽酸吉西他濱/順鉑組（11.9個月），疾病進展風險降低近60%。此外，厄洛替尼的安全性優於鹽酸吉西他濱/順鉑組，未發生3/4級毒性事件與不良事件。
這是第一項在ⅢA-N2期EGFR突變NSCLC患者的新輔助/輔助治療中證明厄洛替尼改善PFS優於傳統化療的研究。
（2）EVAN研究[7]——術後輔助靶向治療：國內多中心臨床研究EVAN研究最新成果於2018年8月24日發表在Lancet Respiratory Medicine，該研究主要探索厄洛替尼在ⅢA期EGFR突變NSCLC患者輔助治療中的療效和安全性。
EVAN研究之前，BR19研究及隨後的RADIANT研究結果均為陰性，原因在於入組時未考慮患者EGFR突變及病理分期等因素，EVAN研究僅納入了EGFR基因突變的ⅢA期NSCLC患者。
EVAN研究結果顯示，患者2年無病生存（disease-free survival，DFS）率達到了81%，3年DFS率為54%，對照組患者（化療）2年和3年DFS率則分別僅為44%和19.8%，兩組間差異顯著。觀察組患者中位生存時間較傳統化療組增加了近1倍。繼2017年CTONG1104研究之後，EVAN研究再次為EGFR基因突變的NSCLC新輔助治療提供了可靠依據。
1.2 晚期非小細胞肺癌免疫治療
1.2.1 KEYNOTE-189研究[8] Ⅲ期研究KEYNOTE-189結果發表在New England Journal of Medicine雜誌，依據該研究結果，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批 準Pemb r olizumab聯合培美曲塞與鉑類聯合方案用於晚期非鱗NSCLC患者的一線治療。
研究入組616例初治的Ⅳ期非鱗NSCLC患者，無EGFR突變或ALK融合基因。患者按2 ∶ 1隨機分為培美曲塞/鉑類聯合Pembrolizumab組和培美曲塞/鉑類聯合安慰劑組。主要研究終點是OS和PFS。結果顯示，培美曲塞/鉑類聯合Pembrolizumab組中位OS明顯延長（NR ∶ 11.3個月），並使死亡風險下降51%（HR ＝ 0.49，P ＜ 0.000 01）。
OS亞組分析中，不同程序性死亡蛋白配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達的亞組均觀察到OS改善。中位PFS分別為：培美曲塞/鉑類聯合Pembro lizumab組8.8個月（95%CI ：7.6 ～ 9.2），培美曲塞/鉑類聯合安慰劑組4.9個月（95%CI ：4.7 ～5.5）；HR ＝ 0.52，95%CI：0.43 ～ 0.64，P ＜ 0.001。兩組患者3級以上不良事件（adverse event，AE）發生率分別為67.2%和65.8%。
1.2.2 KEYNOTE-407研究[9] KEYNOTE-407研究結果公佈於2018年ASCO年會上，該研究是在初治晚期肺鱗癌患者中進行的一項全球隨機對照研究，對比了Pemb r olizumab聯合卡鉑＋紫杉醇或白蛋白紫杉醇和單純化療晚期肺鱗癌一線治療的療效。該研究結果也促進了Pembrolizumab聯合卡鉑＋紫杉醇或白蛋白紫杉醇被批准用於晚期鱗癌。
560例初治的轉移性鱗癌患者入組，ECOG評分為0 ～ 1分。分層因素包括紫杉醇類型、PD-L1表達水平[腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS）＜ 1%或≥ 1%]及地域（東亞與其他）。患者隨機分為兩組，一組接受4週期卡鉑[6 mg/（ml•min）] ＋紫杉醇（200 mg/m2，每3周1次）或白蛋白紫杉醇（100 mg/m2，每週1次）聯合Pembrolizumab ；另一組使用4週期化療＋安慰劑對照。意向治療分析顯示，Pembrolizumab聯合化療組中位OS為15.9個月，而安慰劑聯合化療組為11.3個月，前者較後者明顯降低了36%的事件風險（HR ＝ 0.64，P ＝ 0.0008）。亞組分析顯示，除≥ 65歲組外，無論性別、ECOG評分、紫杉醇劑型及PD-L1表達情況，Pembrolizumab聯合化療組均一致獲益，東亞人群有更優的趨勢。兩組患者的中位PFS分別為6.4個月和4.8個月（HR ＝ 0.56，P ＜ 0.0001）。同時，隨著PD-L1表達水平的升高，Pembrolizumab聯合化療組的PFS獲益不斷增加，TPS ＜ 1%組為6.3個月∶ 5.3個月，TPS1% ～ 49%組為7.2個月∶ 5.2個月，TPS ≥ 50%組為8.0個月∶ 4.2個月。此外，Pembrolizumab聯合化療顯示出可管理的安全性。
1.2.3 KEYNOTE-042研究[10] KEYNOTE-042研究是一項在PD-L1表達率≥ 1%的進展期/轉移性NSCLC一線治療中比較Pembrolizumab與含鉑化療方案的療效與安全性的開放性Ⅲ期研究。研究人員將1274例患者以1 ∶ 1的比例隨機分配至Pembrolizumab組或化療組（卡鉑＋紫杉醇或卡鉑＋培美曲塞）。研究主要終點為PD-L1 TPS ≥ 50%、≥ 20%及≥ 1%患者的OS。結果表明，相較含鉑化療方案，Pembroli z umab一線治療伴PD-L1 TPS ≥ 50%、≥ 20%及≥1%的晚期/轉移性NSCLC患者，可明顯延長OS ；Pemb r olizumab在更高PD-L1表達水平患者中獲益更大，與既往Pembrolizumab單藥治療NSCLC相關研究中結果相一致。
亞組分析顯示，PD-L1 TPS ≥ 50%的患者OS為20.0個月∶12.2個月，24個月的OS率為44.7%∶30.1%；PD-L1 TPS ≥ 20%的患者中位OS為17.7個月∶ 13.0個月，24個月的OS率為40.5% ∶ 29.6%。
1.2.4 Checkmate078研究[11] Checkmate078研究是首個在以中國人群為主的在亞洲人群中開展的免疫治療Ⅲ期研究。近幾年免疫檢查點抑制劑的應用是肺癌治療的最大熱點之一，由吳一龍教授領銜的Checkmate078研究是一項以中國人群為主的多國、隨機Ⅲ期研究，探索Nivolumab對比多西他賽用於含鉑雙藥化療進展後的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的療效和安全性。結果公佈於2018年美國癌症研究協會（American Association for Cancer Research，AACR）年會，該研究的成功開啟了中國NSCLC免疫治療新時代的大門。基於該研究結果，Nivolumab在中國成功快速獲批。
該研究共入組504例NSCLC患者（中國451例），包括41%的PD-L1表達水平＜ 1%的患者、50%的PD-L1表達≥ 1%的患者及9%不可評估患者。排除了EGFR/ALK陽性患者。Nivolumab組與多西他賽組患者中位OS分別為12.0個月和9.6個月。與多西他賽化療相比，Nivolumab在OS具有明顯獲益優勢（HR ＝ 0.68，P ＝ 0.0006），而且臨床獲益與PD-L1表達水平及腫瘤組織學類型無關。PD-L1表達水平進行的亞組分析顯示，與多西他賽相比，Nivolumab均能夠延長OS。
次要終點結果顯示，與化療相比，Nivolumab可使疾病進展風險降低23%（HR ＝ 0.77，P ＝0.0147）。此外，在另外兩項次要終點——ORR和中位持續緩解時間（median duration of remission，mDOR），Nivolumab也優於多西他賽。兩組患者的ORR分別為17%和4% ；Nivolumab組患者中位應答持續期數據尚未成熟，多西他賽組為5.3個月。
Nivolumab組患者總的治療相關不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發生率低於多西他賽組（分別為64%和83%）；Nivol umab組患者3/4級TRAE發生率同樣低於多西他賽組（分別為10%和47%）。
1.2.5 Checkmate227研究[12] Checkmate227研究是第一項評估了程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）單抗聯合CTLA-4方案（Nivolumab ＋ Ipilimumab）在晚期NSCLC一線治療療效的臨床試驗。
該研究共分為2個部分：第1部分評估與化療相比，Nivolumab聯合低劑量Ipilimumab以及Nivolumab單藥治療的療效，又分為1a部分（PD-L1表達≥ 1%的患者）與1b部分（PD-L1表達＜ 1%的患者）組。第2部分比較Nivolumab聯合化療對比化療的療效。共299例腫瘤突變負荷（tumor mut ation bur den，TMB）≥ 10 mut/Mb的晚期或複發性NSCLC患者納入研究，Nivolumab ＋ Ipilimumab組和化療組患者的中位PFS分別為7.2個月和5.4個月，Nivolumab ＋ Ipilimumab組患者的PFS延長了1.8個月，而且無論PD-L1表達如何，Nivolumab ＋ Ipilimumab組均較化療組患者的PFS獲益更多。除此之外，Nivo lumab ＋ Ipilimumab組患者的ORR和1年DOR率達到45.3%和68%，而化療組僅為26.9%和25%，Nivo lumab ＋ Ipilimumab組患者1年DOR率從25%提升至68%，體現雙免疫治療給疾病帶來更深度緩解。另外Nivolumab ＋ Ipilimumab組患者的生活質量也優於化療組，治療相關不良事件發生率較低，主要毒性反應包括皮疹、腹瀉、疲乏及免疫相關不良反應。
上述結果明確提示，Nivolumab ＋ Ipilimumab可以作為高TMB晚期NSCLC患者的一線治療新選擇，也進一步證實TMB可作為晚期NSCLC免疫治療選擇的獨立標誌物。Checkmate227研究目前已發表的結果證實了雙重免疫檢查點抑制劑治療的獲益，提示TMB作為生物標誌物可篩選NSCLC患者。
1.2.6 IMpower130研究[13] 2018年ESMO年會上公佈了PD-L1腫瘤免疫療法Atezolizumab一線治療非鱗肺癌的Ⅲ期臨床研究IMpower130的數據。該研究共入組了723例患者，以2 ∶ 1的比例隨機進入化療組與Atezolizumab ＋化療組。研究的共同主要終點為PFS和OS。
該研究結果顯示，與化療組相比，Atezolizumab ＋化療組患者生存時間明顯延長近5個月（中位OS：18.6個月∶ 13.9個月，HR＝ 0.79，P＝ 0.033），同時患者疾病進展或死亡風險明顯降低36%（中位PFS：7.7個月∶ 5.5個月，HR ＝ 0.64，P ＜ 0.0001）。在亞組分析中，除了肝轉移和EGFR/ALK陽性基因型的患者（44例），其他所有亞組患者，不論是否吸菸、PD-L1高/中/低表達，均能從Atezolizumab治療中獲益。
Atezolizumab ＋化療組的安全性與每種藥物已知的安全性一致，未發現新的安全信號。
1.2.7 IMpower150研究[14] IMpower150研究結果重磅公佈於New England Journal of Medicine雜誌，IMpower150研究是一項隨機Ⅲ期臨床研究，旨在評估Atezolizumab聯合化療（紫杉醇＋卡鉑，CP）±貝伐珠單抗對比化療＋貝伐珠單抗在初治非鱗NSCLC中的療效。研究中，1202例患者隨機分配後，分別接受Atezolizumab ＋卡鉑＋紫杉醇（ACP方案），貝伐珠單抗＋卡鉑＋紫杉醇（BCP方案），Atezolizumab ＋貝伐珠單抗＋卡鉑＋紫杉醇（ABCP方案），每3周1次，治療4 ～ 6週期（具體由研究者決定），隨後三組患者分別接受Atezolizumab單藥、Atezolizumab ＋貝伐珠單抗或貝伐珠單抗單藥維持治療。
ABCP組患者中位PFS長於BCP組（8.3個月∶ 6.8個月，HR ＝ 0.62，P ＜ 0.001）；Teff高表達的野生型基因患者相對應的結果為11.3個月和6.8個月（HR ＝ 0.51，95%CI ：0.38 ～ 0.68，P ＜ 0.001）。
ABCP組中伴有肝轉移的患者PFS長於BCP組。ABCP組中野生型基因的患者中位OS長於BCP組（19.2個 月 ∶ 14.7個 月，HR ＝ 0.78，P ＝ 0.02）。ABCP聯合療法的不良反應與各藥物已知的不良反應一致，未發現新的安全性問題。
1.2.8 IMpower131研究[15] IMpower131研究主要評估了卡鉑＋紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇聯合或不聯合Atezolizumab用於晚期鱗狀NSCLC一線治療的療效和安全性。
1021例Ⅳ期鱗狀NSCLC患者按1 ∶ 1 ∶ 1隨機分為三組：A組患者先接受Atezolizumab ＋卡鉑＋紫杉醇治療4或6個週期，隨後再接受Atezolizumab維持治療，直至疾病進展或失去臨床獲益；B組患者先接受Atezolizumab ＋卡鉑＋白蛋白結合型紫杉醇治療4或6個週期，再接受Atezolizumab維持治療直至疾病進展；C組（對照組）患者先接受卡鉑＋白蛋白結合型紫杉醇治療4或6個週期，再接受最佳支持治療直至疾病進展。研究主要終點為研究者評估的PFS和OS，次要終點包括各PD-L1亞組中的PFS、OS及安全性等。
結果顯示，在意向治療（intention to treat，ITT）人群中研究者評估中位PFS，B組∶ C組為6.3個月∶5.6個月[HR ＝ 0.71（0.60 ～ 0.85）]。ITT人群首次OS中期分析，B組∶ C組為14.0個月∶ 13.9個月[HR ＝0.96（0.78 ～ 1.18）]，且亞組分析顯示，PD-L1高表達、TC3或IC3亞組患者中顯示出了生存獲益趨勢[HR ＝ 0.56（0.32 ～ 0.99）]。
研究達到了首要終點PFS，使用化療聯合Atezolizumab在ITT人群中的中位PFS較單獨化療明顯延長，這一獲益在各類PD-L1表達狀態的患者中均有所體現，而在PD-L1高表達組最為明顯。
IMpower131和IMpower150兩項研究結果顯示，對於晚期NSCLC，無論鱗癌或非鱗癌，未來一線治療可以考慮Atezolizumab聯合化療。
1.3 晚期NSCLC抗血管治療[16] 在2018年ASCO年會上Naoki Furuya博士報告了一項比較EGFR突變的NSCLC患者一線應用貝伐珠單抗聯合厄洛替尼對比厄洛替尼單藥治療療效的Ⅲ期臨床研究——NEJ026。
研究納入既往未接受化療、ⅢB/Ⅳ期或復發的EGFR激活突變非鱗NSCLC患者，隨機分配接受貝伐珠單抗（15 mg /kg，3周1次）聯合厄洛替尼（150 mg，每日1次）治療，或厄洛替尼單藥治療（150 mg，每日1次）。研究主要終點是獨立評估委員會評估的PFS，次要終點是OS、反應率、安全性及生活質量。
截至2017年9月21日的數據顯示，聯合治療組患者中位PFS為16.9個月，厄洛替尼單藥組為13.3個月（HR ＝ 0.605，95%CI：0.417 ～ 0.877，P ＝ 0.01573），PFS延長3.6個月。
聯合治療組有效率相較厄洛替尼單藥組有所提高，分別為72.3%和66.1%，比較無明顯統計學差異。但聯合治療組患者完全緩解（complete respo nse，CR）率達到7.1%，明顯高於厄洛替尼單藥組（3.6%），值得期待。
NEJ026研究是第一項探索貝伐珠單抗＋厄洛替尼用於初治EGFR突變NSCLC患者的Ⅲ期研究，達到了預設中期分析的主要終點。該研究的結論為：貝伐珠單抗＋厄洛替尼方案明顯延長PFS，耐受性良好，該方案可作為EGFR突變NSCLC的一個新的治療選擇。此外2018年ASCO年會還公佈了JO2557研究隨訪結果：一線厄洛替尼聯合貝伐珠單抗對比一線厄洛替尼治療ⅢB/Ⅳ期或復發的非鱗EGFR突變NSCLC，二者OS比較無顯著差異。
2 小細胞肺癌
2.1 小細胞肺癌靶向治療[17] 2018年世界肺癌大會公佈了由程穎教授牽頭的ALTER1202研究結果。ALTER1202研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅱ期臨床研究，旨在確認安羅替尼用於小細胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）三線及以上治療的療效和安全性。120例患者參與隨機分組，安羅替尼組81例，安慰劑組38例，1例患者因診斷有誤未納入分析。主要研究終點分析顯示，安羅替尼對比安慰劑明顯延長患者PFS，兩組患者PFS分別為4.1個月∶ 0.7個月，安羅替尼降低了81%的疾病進展風險（HR ＝ 0.19，P ＜ 0.0001）。亞組分析顯示，各亞組患者均觀察到安羅替尼一致的PFS獲益。單獨分析三線治療的患者，安羅替尼組和安慰劑組患者的mPFS分別為4.1個月∶ 0.7個月（HR ＝ 0.15，P ＜ 0.001）。
次要研究終點分析顯示，安羅替尼組和安慰劑組的ORR分別為4.9% ∶ 2.6% ；DCR分別為71.6% ∶13.2%（P ＜ 0.0001）。
目前OS數據尚未成熟（44.5%的成熟度），安羅替尼組和安慰劑組患者的中位OS分別為7.3個月∶4.9個月[HR ＝ 0.53（0.30 ～ 0.92），P ＝ 0.021]。
安全性分析顯示，安羅替尼組和安慰劑組任意級別的TRAE發生率分別為87.7%和74.4%，3 ～ 5級別發生率分別為35.8% ∶ 15.4%。安羅替尼組需要進行劑量調整的患者比率為4.9%，導致劑量中止的患者比率為7.4% ；最常見的AE（3 ～ 5級AE發生率）為高血壓（13.6%）、厭食（1.2%）、疲勞（1.2%）及手足綜合徵（4.9%）。
2.2 小細胞肺癌免疫治療 儘管2016年Checkmate032研究推動了2018年FDA批准Nivol umab用於治療既往接受過含鉑方案化療以及至少一種其他療法後疾病進展的轉移性SCLC。但是，2018年公佈的Checkmate331、Checkmate451研究均為陰性結果。
參考文獻（略）