鼠疫在歷史上有著三次大爆發
第1次，起源於公元542年
爆發於查士丁尼大帝統治下的東羅馬拜占庭帝國。對，就是搞了《國法大全》的那位。
在瘟疫傳播的高峰期，每天有5000人到10000人染病死亡，總死亡人數在20萬人以上，幾乎摧毀了君士坦丁堡，並從那裡傳播到西歐，此後又在地中海地區飄掠肆虐兩個世紀之久。人們把這次起源於公元542年的鼠疫稱為“查士丁尼鼠疫”（Plague of Justinian），它的流行使歐洲南部1／5的人口喪命，它以後五、六十年間裡又有幾起流行，估計總死亡人數達1億人。
第2次大流行：發生在14世紀，持續了近300年。其起源眾說不一。有人認為起源於美索布達米亞，因十字軍遠征，波及其它國家和地區。不少醫學史家認為此次流行可能起源於中國、印度、中亞和俄羅斯南部，上述國家和地區存在著古老的鼠疫疫源地。此次流行遍及歐洲、亞洲和非洲北海岸，尤以歐洲為甚。歐洲死亡人數達2500萬人，佔當時人口的四分之一。意大利和英國死者達其人口的半數。據記載，當時倫敦的人行道上到處是腐爛發臭的死貓死狗,人們把它們當作傳播瘟疫的禍首打死了。然而，沒有了貓，鼠疫的真正傳染源——老鼠，就越發橫行無忌了。到1665年8月，每週死亡達2000人，1個月後竟達8000人。著名文學家佩皮斯在1665年10月16日的日記中寫道：“我的天哪！大街上沒有人走動，景象一片悽慘。許多人病倒在街頭……我遇到的每個人都對我說，某某病了，某某死了……”直到幾個月後一場大火（史稱“倫敦大火災”），燒燬了倫敦的大部分建築，老鼠也銷聲匿跡，鼠疫流行隨之平息。這次大流行在醫學史上稱為“黑死病”。
1664年到1665年，倫敦再次發生鼠疫大流行，鼠疫就是在這次流行中被命名為“黑死病”（Black death）
第3次大流行：發生在19世紀末到20世紀中葉，它是突然爆發的，疫情最初起源於我國雲南。
1894年，鼠疫傳到香港。這種可怕的疾病在香港不僅造成了大規模的流行，還佔據了這個國際港口，通過這一戰略要塞，在短短的六年內，黑死病對人類開始了大肆進攻，至20世紀30年代達最高峰，通過船隊，傳遍亞洲、歐洲、非洲、北美洲及南美洲的60多個國家，幾乎遍及當時全世界沿海各港埠城市及其附近內陸居民區。
據不完全統計，本次流行死亡大約1300萬人。此次流行傳播速度之快、波及地區之廣，遠遠超過前兩次大流行。這次流行的特點是疫區多分佈在沿海城市及其附近人口稠密的居民區，家棲及半家棲動物中也有猛烈流行。其另一個特點是控制流行比前兩次迅速、徹底，原因是當時已發現了鼠疫的病原體——鼠疫耶爾森菌，初步弄清了鼠疫的傳染源和傳播途徑，並加強了國際檢疫措施。
1894年日本學者北里氏和法國人耶爾森氏發現了鼠疫桿菌。1895年，為了征服這可怕的惡魔，法國巴斯德研究院的科學家亞歷山德羅·耶爾森博士被派到香港調查黑死病的流行。他從病人的淋巴結中分離出引起鼠疫的病原菌，後來人們將他發現的鼠疫桿菌命名為鼠疫耶爾森桿菌。
1895年，法國的另一位科學家——保爾-劉易斯·西蒙德帶領，在印度地區調查時發現撿拾死老鼠的人很快就會染上黑死病。西蒙德解剖了死老鼠，發現它們體內全是引起黑死病的細菌。由此找到了鼠疫的傳染源。他們把患有黑死病的老鼠跟健康老鼠關在一個籠子裡，很快，健康的老鼠也染病了。這說明老鼠是會傳染黑死病的。但怎麼傳染的呢？西蒙德曾猜測，黑死病是通過跳蚤傳播的。於是他們把得黑死病的老鼠和健康老鼠又放在一起，但它們身上的跳蚤全被清除。這下，健康老鼠沒有染病。而把染黑死病的老鼠身上的跳蚤跟健康的老鼠關在一起， 健康老鼠很快就會染病。最後，他們把帶有黑死病菌的跳蚤撒於籠子底部，把幾隻健康老鼠吊於籠子頂部。當吊老鼠的高度超過10釐米時，它們無論吊多久都不會染病；而如果吊老鼠高度不到10釐米，則老鼠很快染上了黑死病。這完全可以說明問題了：跳蚤的彈跳高度不會超過10釐米。後來人們逐漸發現，黑死病原來是“野生”的，它存在於二百多種野生齧齒類動物體內，並通過跳蚤傳播。對人類來說，黑家鼠、田鼠、灰溝鼠是最危險的。1897年，緒方氏又從跳蚤體內分離出鼠疫菌，從而進一步明確了鼠疫的傳染源和傳播途徑，使人類與鼠疫的鬥爭進入了科學階段。
20世紀後期，隨著抗生素的出現，鼠疫的治療和預防措施不斷完善，人間鼠疫的流行明顯減少， 60～80年代，只在二十幾個國家有鼠疫病例報告，在我國曾一度消聲匿跡。80年代以來，人類病例主要分佈在非洲。1981～1990年非洲鼠疫病例，佔世界病例總數的73.33%；1991～2000年，佔54.11%。進入90年代，人間鼠疫病歷又呈明顯上升趨勢，較60～80年代年病例增加了1. 6 ～1. 8倍。以非洲為重，亞洲次之，但是也有大規模的爆發流行。1994年8月印度蘇拉特市發生震驚世界的肺鼠疫暴發流行，發病人數近千人，是近年來最大的一次人間鼠疫流行，被稱為“蘇拉特風暴” 。2004年在剛果民主共和國東方省的一個鑽石礦發生肺鼠疫暴發，報告病例114例，死亡54人。
目前鼠疫主要流行在如下國家：
非洲：阿爾及利亞、博茨瓦納、剛果、肯尼亞、馬達加斯加、馬拉維、莫桑比克、納米比亞、烏干達、坦桑尼亞、贊比亞、津巴布韋、安哥拉、南非等14個國家。
美洲：玻利維亞、巴西、厄瓜多爾、祕魯、美國等5個國家。
亞洲：中國、印度、印度尼西亞、哈薩克斯坦、老撾、蒙古、緬甸、越南等8個國家。