編譯：腫瘤資訊血液編輯部 來源：腫瘤資訊
法國GELA研究組的PRIMA研究證實利妥昔單抗（美羅華）的維持治療可以顯著改善濾泡淋巴瘤的無進展生存（PFS），同時，歐洲套細胞淋巴瘤（MCL）研究網絡的研究表明，美羅華維持可以改善接受R-CHOP方案的老年MCL患者的預後。美羅華的維持治療是否能夠改善接受自體移植的年輕MCL患者的預後，目前還缺乏隨機對照的研究證據支持。來自法國LYSA研究組的研究者們，探討了美羅華維持治療在接受自體移植後MCL中治療價值。
背景
目前的觀點認為，套細胞淋巴瘤是不可治癒的，絕大部分的患者在取得緩解後均會復發。對於年輕患者，目前一線治療方案中最常見的推薦方案之一為：含美羅華和大劑量阿糖胞苷的化療方案序貫自體幹細胞移植。2016年發表在Lancet雜誌上的一項隨機對照III期臨床研究表明，自體移植治療前使用R-CHOP與R-DHAP（美羅華，阿糖胞苷，地塞米松與順鉑）交替作為誘導化療序貫自體移植治療65歲以下的MCL患者，PFS優於使用R-CHOP方案作為誘導治療的患者，但總生存（OS）兩組之間並沒有差異。
迄今為止發表的MCL的臨床試驗中，MCL的生存始終沒有達到平臺期，這些研究提示，在現有的治療方法下，各種治療後仍然會存在腫瘤細胞的殘留，而這些殘留正是導致疾病復發的罪魁禍首。因此，研究者假設，自體移植後使用維持治療有可能可以提高完全緩解的持續時間同時降低復發風險。
歐洲MCL研究網絡的研究表明，在接受R-CHOP方案老年的MCL患者中（>=60），如果取得緩解，美羅華的維持可以顯著改善這部分患者的預後，同時提高患者的PFS和OS。但是，美羅華的維持目前不推薦用於自體移植後MCL的治療。因此，來自LYSA研究組的研究者開展了一項3期臨床試驗，來探討美羅華的維持治療在接受自體移植後的MCL後的患者中的治療價值。
方法
研究入組的患者為： 18-65歲的MCL患者，能夠耐受自體幹細胞移植，分期為Ann Arbor II-IV期，ECOG評分<3（5分法）。
所有患者接受4個療程的R-DHAP治療，每個週期21天，需要註明的是，根據每個中心的使用習慣（或在出現腎衰竭的情況下），研究者可以順鉑之外的鉑類包括卡鉑與奧沙利鉑。如患者取得PR但腫瘤體積下降低於75%，再接受4個療程的R-CHOP誘導治療（14天為1個療程）；只有患者在取得完全緩解或PR且腫瘤體積下降≥75%時，患者才接受自體幹細胞移植。
對於自體幹細胞移植，採用R-BEAM作為預處理方案。自體移植後3個月，患者隨機接受美羅華的維持治療或選擇觀察。
結果
在2008年9月至2012年8月之間，研究共入組299例患者。誘導治療的總的有效率為94%，包括124例患者完全緩解（CR）（41%）和107例患者的未確定的CR（CRu）（36%）。停止誘導化療的主要原因包括疾病進展（5例）與毒性反應（7例）。所有接受順鉑的患者均出現在腎臟毒性。有20例接受R-DHAP治療後緩解深度不足的患者，接受了R-CHOP的再誘導化療，在這20例患者中，10例患者繼續接受了自體幹細胞移植（3例CR， 6例Cru，1例PR）。
299例患者當中，共有257例患者接受了自體幹細胞移植。移植之後，168例患者（65%）患者取得了CR，61例（24%）患者達到CRu。240例患者在移植後經過隨機，其中120例患者接受了美羅華的維持，另外120例選擇隨訪觀察。
中位隨訪54.4個月（隨機後中位隨訪為50.2個月），中位PFS與OS均沒有達到。4年的PFS率和OS率為68%（95%CI 62%-73%）和78% （73%-82%）。美羅華組與觀察組的4年的無事件生存（EFS）率分為79% (95% CI, 70 - 86) 和61% (95% CI, 51 - 70)， 風險比（HR）為0.46 (95% CI, 0.28 - 0.74; P = 0.002)；美羅華組與觀察組的4年的PFS率分為83% (95% CI, 73 - 88) 和64% (95% CI, 55 - 73)， HR為0.40（95% CI, 0.23 - 0.68; P<0.001)；美羅華組與觀察組的總生存率分別為89% (95% CI, 81 - 94)和80% (95% CI, 72 - 88)，HR為0.50（95% CI, 0.26 - 0.99; P = 0.04）。美羅華維持組相對於觀察組在EFS、PFS和OS方面均具有顯著優勢（圖1）。
圖1. 美羅華維持組在EFS、PFS和OS方面均具有顯著優勢
結論
R-DHAP方案作為MCL的誘導化療方案，取得了較高的緩解率和CR率。在取得較好的緩解（≥75%以上縮小的PR或CR）後使用R-BEAM方案預處理進行自體幹細胞移植，進行美羅華的維持可以顯著地改善MCL患者的預後。
點評：這篇研究證實美羅華的維持可以顯著地改善接受自體移植的年輕MCL患者的預後（EFS、PFS和OS），除此之外，這篇研究還證實，在65歲及以下的MCL患者，R-DHAP作為誘導方案可以取得較高的緩解率與CR率，在CR率方面要優於R-DHAP/R-CHOP交替方案，雖然低於R-HyperCVAD+MA方案，但R-DHAP可操作性強，沒有心臟毒性，且阿糖胞苷用量較低。除此之外，該研究表明R-BEAM方案作為MCL自體移植預處理方案，其療效並不差異全身放療（TBI）的預處理方案。但是，是所有自體移植後的MCL患者都需要維持治療還是需要根據MRD狀態進行決策，目前還有待研究。總的來說，這篇研究將會改變年輕MCL患者治療的臨床實踐。
參考文獻
Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1250-1260. doi: 10.1056/NEJMoa1701769.
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