編譯：腫瘤資訊編輯部 來源：腫瘤資訊
ESMO 2017大會第二天的主席研討會上，III期臨床試驗PACIFIC結果正式發佈，在無法手術切除的局部晚期（III期）非小細胞肺癌患者，在接受標準含鉑的同步放化療 (CRT) 後，未發生疾病進展患者，與目前標準治療相比，Imfinzi (durvalumab) 維持治療對比安慰劑，可以顯著延長 PFS 達11個月，Durvalumab是第一個對於III期NSCLC患者證明有PFS顯著獲益的免疫檢查點抑制劑。大會現場，PACIFIC試驗Luis Paz-Ares教授彙報了研究結果，Johan Vansteenkiste教授進行了現場點評。
專家點評
來自比利時university hospital KU leuven的Johan Vansteenkiste教授大會現場點評。
Johan Vansteenkiste教授在開場中提到，如果說去年ESMO年會的Keynote-024研究是肺癌免疫治療的“地震”，那麼今年PACIFIC研究可以說是一場“海嘯”，這場海嘯帶來的是“風險還是獲益呢？（of risk or of benefit？）”
Johan教授主要從以下幾個方面進行點評：
1.PACIFIC研究適用人群？
PACIFIC研究的入組人群：不可手術切除的III期NSCLC，這部分患者的治療模式從1980的單純放療，發展到1990年的放療聯合化療；2000年後正式確立了同步放化療的地位。患者的中位OS從10個月延長至18個月。
2. PACIFIC研究的整體設計是否合理？
自2000年確立了2週期EP方案同步化療60Gy的方案以後，我們開展了很多的研究探索，如RTOG0617和PROCLAIM，但均以失敗告終，提高胸部放療劑量或加用靶向藥物均未能給患者帶來獲益。聯合免疫治療的研究START，也以失敗告終。
因此，對於不可手術的III期NSCLC患者，我們亟需新的有效的治療策略。結合PACIFIC的研究設計和統計假設來看，PACIFIC研究的設計是非常合理的。
3. PACIFIC研究結果：我們看到哪些風險和獲益？
獲益：我們看到PACIFIC研究達到主要終點，與標準治療相比，Durvalumab延長無疾病進展生存超過11個月（16.8個月 vs. 5.6個月；HR=0.52；95%CI：0.42-0.65）。Durvalumab組對比安慰劑組，顯著提高ORR，兩組分別為28.4% vs. 16.0% (RR=1.78; 95%CI:1.27-2.51)。此外，評估兩組至患者死亡或遠處轉移的時間，Durvalumab組亦顯著優於安慰劑組（23.2個月 vs. 14.6個月；HR=0.52；95%CI：0.39-0.69；P<0.0001）。
風險：安全性對比上，接受Durvalumab治療的患者與使用安慰劑的患者相比，最常見的治療相關不良事件 (AE) 是咳嗽（35.4% vs. 25.2%）和肺炎/放射性肺炎（33.9% vs. 24.8%）；3-4度AE度發生率均較低。
4. PACIFIC研究尚未回答的問題？
A． PFS vs. OS。
既往關於免疫檢查點抑制劑的臨床研究，除Keynote024研究外，多數研究均未觀察到PFS的獲益。此外，在III期肺癌中，因為放療後續的一些併發症對療效評估的影響，PFS並不能很好的反映患者OS的獲益。
B. 在既往所有的颶風研究均為陰性結果的情況下，為什麼PACIFIC研究可以取得陽性結果？
一方面，我們看到了免疫檢查點抑制劑在IV期患者中取得地震式革新的同時，這些獲益同樣可以轉化到III期的NSCLC患者。另一方面，放療和免疫檢查點抑制劑可能是非常好的聯合伴侶：放療可以通過誘導腫瘤微環境釋放一系列的趨化因子，促進腫瘤新抗原的釋放，上調PD-1和PD-L1的表達，此外，放療還顯示出遠隔效應。
目前，在一些動物模型的研究中顯示，免疫檢查點抑制劑聯合放療，有協同效應，優於單純放療，且在放療開始後儘早使用免疫檢查點抑制劑效果更好。值得期待是，目前正在進行這方面的臨床研究探索（ETOP 6-14 NICOLAS研究）。
5. 結論：PACIFIC是一場怎樣的海嘯？
毫無疑問，PACIFIC研究達到了PFS的研究終點，過去數十年，我們終於迎來了III期NSCLC第一個陽性的研究結果， Durvalumab組對比安慰劑組顯著延長患者的PFS達11個月。期待OS的結果！！！
大會現場研究報道
PACIFIC 試驗的首席研究者，來自西班牙馬德里Hospital Universitario Doce de Octubre醫院的 Luis Paz-Ares教授在會議現場彙報研究結果。
Luis Paz-Ares教授現場報道
約1/3的NSCLC患者診斷時為局部晚期（III期），不可手術切除的，一般狀態較好的III期NSCLC的標準治療方案為鉑類為基礎的化療同步放療。患者接受同步放化療的中位PFS為8-10個約，5年生存率為15%。過去幾年，關於局部晚期NSCLC治療一直沒有取得重要進展，亟需新的有效的治療策略。PACIFIC研究是第一項隨機III期臨床研究，評估免疫檢查點抑制劑用於局部晚期不可手術切除的NSCLC的療效。Durvalumab是抗PD-1單抗，可以逆轉PD-1介導的抑制性信號，增加效應T細胞的功能，恢復腫瘤細胞殺傷作用。
PACIFIC 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床研究，2:1隨機，Durvalumab作為維持治療用於接受了標準的含鉑方案同步放化療後，未發生疾病進展的無法手術切除的局晚期（III期）非小細胞肺癌者。該試驗在 26 個國家/地區的 235 箇中心進行，入組 702例患者。研究的主要終點為PFS和OS，次要終點包括 PFS 率與 OS率 、客觀緩解率 (ORR) 及緩解持續時間等。
中位隨訪時間為14.5個月（範圍：0.2-29.9），Durvalumab與安慰劑組的患者基線特徵均衡。研究達到主要終點，與標準治療相比，Durvalumab延長無疾病進展生存超過11個月（16.8個月 vs. 5.6個月；HR=0.52；95%CI：0.42-0.65），Durvalumab是第一個在III期NSCLC患者帶來PFS顯著獲益的免疫檢查點抑制劑。
在預設的所有亞組（包括PD-L1表達狀態）中，均觀察到Durvalumab組PFS的獲益。此外，使用Durvalumab的患者與服用安慰劑的患者相比，發生腫瘤轉移的風險更低。
Durvalumab組對比安慰劑組，顯著提高ORR，兩組分別為28.4% vs. 16.0% (RR=1.78; 95%CI:1.27-2.51)。中位療效持續時間分別為未達到vs. 13.8個月（HR=0.43；95%CI：0.22-0.84）。
安全性分析：接受Durvalumab治療的患者與使用安慰劑的患者相比，最常見的治療相關不良事件 (AE) 是咳嗽（35.4% vs. 25.2%）、肺炎/放射性肺炎（33.9% vs. 24.8%）、疲勞（23.8% vs.20.5%）、呼吸困難（22.3% vs. 23.9%）以及腹瀉（18.3% vs.18.8%）。在服用Durvalumab的患者中，29.9%的患者出現了3-4 級的AE，15.4% 的患者因AE 中止治療，而對於服用安慰劑的患者發生率分別為 26.1% 與 9.8%。
研究結論：在預設的中期分析中，Durvalumab相比安慰劑顯著改善患者的PFS，延長時間>11個月；在所有的亞組分析中，均觀察到Durvalumab的獲益。相比於安慰劑，接受Durvalumab治療的患者，新病灶的發生率顯著降低，包括腦轉移灶。PACIFIC 試驗將繼續評估另一個首要研究終點總生存 (OS)。
目前，PACIFIC試驗的詳細數據已同步在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）在線刊登。
相關推薦
