編譯：腫瘤資訊編輯部 來源：腫瘤資訊
各位同道大家好，我是陳功醫生。正在2017年ESMO的年會現場，西班牙馬德里跟大家播報。2017年ESMO結直腸癌專場最重要的“IDEA研究”特別專場剛剛結束，下面我就把會議主要的觀點以及我理解的跟大家簡單傳達一下。
Abstract LBA21_PR
6個 III期臨床中奧沙利鉑為基礎的輔助化療時間的前瞻性pooled分析：IDEA結果更新
背景 III期結腸癌患者術後輔助化療的標準治療為含奧沙利鉑方案的6個月化療，但由於奧沙利鉑治療相關的神經毒性隨著療程的延長可逐漸加重，在臨床有必要探討縮短III期結腸癌術後輔助化療療程及降低化療相關毒副反應的可能。
方法 一項前瞻性的pooled分析，共納入6項III期隨機對照臨床研究（TOSCA Trial，SCOT Trial，IDEA France Trial，C80702 Trial，HORG Trial， ACHIEVE Trial），共納入12個國家的12834例患者。主要目的是評估III期結腸癌術後輔助化療FOLFOX/CAPOX的3個月療程的療效是否不劣於6個月療程。主要研究終點為無疾病生存時間（DFS）。該6項研究以1:1比例將III期結腸癌隨機分為3個月化療組或6個月化療組，化療方案選擇FOLFOX或CAPOX。該研究的非劣效性（NI）DFS風險比上限設置為1.12，即95%可信區間需雙側均小於1.12可被認為非劣效性成立。
結果
1）無論FOLFOX或者CAPOX方案，6個月療程組的2級-3級外周神經毒性明顯高於3個月療程組，差異有統計學意義（P<0.0001）；
2）3個月化療組DFS時間劣效於6個月化療組（74.6% vs. 75.5%，DFS HR=1.07，95%CI 1.00-1.15）；
3）FOLFOX 3個月化療組的DFS時間劣效於6個月化療組（DFS HR=1.16，95%CI 1.06-1.26）；CAPOX 3個月化療組的DFS時間非劣效於6個月化療組（DFS HR=0.95，95%CI 0.85-1.06）；
4）亞組分析：T1-3N1期結腸癌患者3個月化療組的DFS時間非劣效於6個月化療組（DFS HR=1.01，95%CI 0.9-1.12）；T4或N2期的結腸癌患者，3個月化療組的DFS時間劣效於6個月化療組（DFS HR=1.12, 95%CI 1.03-1.23）；
5）亞組分析：T1-3N1期結腸癌患者，FOLFOX 3個月化療組的DFS時間是否非劣效於6個月化療組無結論（DFS HR=1.1，95%CI 0.96-1.26）；CAPOX 3個月化療組的DFS時間非劣效於6個月化療組（DFS HR=0.85，95%CI 0.85-1.01）。T4或N2期的結腸癌患者，FOLFOX 3個月化療組的DFS時間劣效於6個月化療組（DFS HR=1.2，95%CI 1.07-1.35）；CAPOX 3個月化療組的DFS時間是否非劣效於6個月化療組無結論（DFS HR=1.02，95%CI 0.89-1.17）。
討論 IDEA研究結果提示應該根據化療方案的應用、復發風險、毒性、PT偏好等調整化療的持續時間。
Abstract LBA22
SCOT研究最終DFS結果：3個月對比6個月奧沙利鉑為基礎的輔助化療在結直腸癌中的III期隨機對照非劣效研究
背景 在過去的13年中， 6個月奧沙利鉑為基礎的方案是結直腸癌術後輔助化療的主要方案。奧沙利鉑相關的神經毒性是累積性的，劑量限制性，而且有可能不可逆。縮短輔助化療時間，可減輕毒性，節省時間，而且可能降低治療費用，減少治療相關不良反應。
方法 SCOT研究是一項非劣效隨機對照研究，試圖比較在III期和高危II期結直腸癌中，3個月奧沙利鉑為基礎的方案(FOLFOX或者XELOX)是否與6個月的治療療效相同。統計設計為非劣效，3個月化療組的3年DFS最多下降2.5%，6個月化療組為78%，HR值的上限設為1.13，該研究校驗效能為90%，單側α值為2.5%，則需要納入9500例患者進行觀察，2750例DFS事件（復發/死亡/新發結直腸癌）發生。
結果 自2008年3月27日至2013年11月29日，納入6088例（60%男性，中位年齡65歲）III期和高危II期結直腸癌患者，兩組的臨床病理因素相平衡，FOLFOX方案1981例，XELOX方案4107例，共1469例DFS事件發生（734例在3個月化療組，735例在6個月化療組），檢驗效能為66%。比較3年DFS，3個月組為76.8%，6個月化療組為77.4%（HR 1.008，95%CI 0.910-1.117，非劣效檢驗 p = 0.014），XELOX組的非劣效檢驗結果較FOLFOX組更強（異質性檢驗 p=0.059）。結果將會進一步根據分期、腫瘤部位、年齡、性別及治療持續時間分解分析。
結論 SCOT研究表明，3個月的輔助化療非劣效於6個月輔助治療，SCOT研究是IDEA聯盟研究的一部分，基本結論同IDEA項目一致。
Abstract LBA23
FOLFOX4或XELOX方案治療II或III期結腸癌：3個月或6個月療程的有效性結果（意大利TOSCA研究）
背景 對於III期或高危II期的結腸癌患者，6個月的含奧沙利鉑方案是當前的標準輔助化療策略。由於奧沙利鉑的累積性的外周神經毒性，如果縮短化療療程數，也能獲得同樣的療效，將會更加有利於患者以及節約醫療資源。
方法 TOSCA研究是一項開放的III期多中心非劣效性研究，納入高危II期和III期的接受過根治性手術切除的結腸癌患者，隨機分為3個月和6個月的FOLFOX4/XELOX輔助化療組。主要研究終點是無疾病復發時間（RFS）。
結果 2007年6月至2013年3月，意大利130家中心共入組了3759例患者。64%患者接受了FOLFOX4方案，而36%的患者為XELOX方案。三分之二的患者為III期結腸癌。中位隨訪時間為62個月的時候出現了772例疾病復發或死亡。全體患者8年的RFS率為75%。當82%的患者計劃事件數發生時，統計效能為72%。3個月對比6個月的復發或死亡HR為1.14 (95%CI 0.99-1.31, p for non inferiority=0.253)，置信區間跨過了非劣效的上限1.20。
結論 TOSCA研究未能證明3個月的含奧沙利鉑的術後輔助化療非劣效於6個月。然而，由於2組的RFS的絕對值相差很小（2年小於3%），是否完成6個月的輔助化療需要根據個體化對毒性的評估和患者的意願。NCT00646607
Abstract LBA24
奧沙利鉑為基礎輔助化療方案治療三期結腸癌3個月相較6個月的療效評估: IDEA項目子研究Achieve III 期研究的結果
背景 IDEA項目的結果在2017年ASCO年會上公佈，ACHIEVE研究是其納入統計的6項研究之一。
方法 ACHIEVE是一項開放、隨機、多中心比較術後3個月和6個月mFOLFOX6/CAPOX輔助治療II結腸癌的臨床研究，化療方案由研究者在隨機前選擇，主要終點是DFS。
結果 研究一共入組1313例Ⅲ期腸癌患者，mITT（接受至少1程化療）為1291例，其中75%患者接受CAPOX方案，25%接受mFOLFOX6方案。中位隨訪39個月後的mITT結果，3年DFS率在3個月和6個月組分別為79.5%對77.9%（HR=0.95），非劣效達成，數值上3個月更佳，低危組尤甚（90.5%對87.3%）。高危組也未有顯著差異（65.4%對66.5%）。
討論 ACHIEVE 是IDEA項目中唯一來自亞洲的研究，含奧沙利鉑的輔助化療方案短期應用明顯降低神經毒性，總體分析結果同IDEA項目公佈的結果一致。
473O：III期結腸癌患者奧沙利鉑為基礎的輔助化療3個月還是6個月
背景 IDEA協作組合並了6項隨機研究數據以評價對於III期結腸癌（CC）患者3個月（3M）奧沙利鉑/氟尿嘧啶為基礎的輔助化療方案在3年無疾病生存（DFS）方面並不劣於6個月（6M）。
方法 IDEA法國隨機將患者分為mFOLFOX6 或 XELOX (醫師選擇)方案治療3M或6M。Kaplan-Meier評估DFS，描述為3年DFS率及95%可信區間（CI）。Cox比例風險模型估計危險比（HR）和95%CI。本次彙報的結果為修正後ITT人群（mITT：至少接受過1次治療的患者）及修正後的研究計劃（mPP：3M組為患者接受3M的治療；6M組為患者接受治療>5M）的結果。同時報告亞組分析及長期神經病變的結果。
結果 2009年5月-2014年5月，來自129箇中心的2022例患者隨機化，2010例（99%）符合mITT ，1757例符合mPP。中位隨訪時間4.3年，mITT人群3年DFS率，3M組為72%，6M組76%（HR = 1.24；95%CI 1.05–1.46，p = 0.01)。mPP人群3年DFS率，3M組為72%，6M組78%（HR = 1.36；95%CI 1.14–1.63，p = 0.0008）。mITT人群採用FOLFOX的患者（90%）亞組分析：T1-3/N1亞組（N = 110）3年DFS，3M組為81%，6M組83%（HR = 1.15 95%CI 0.89-1.49）；T4/N2亞組（N = 702）3年DFS，3M組為58%，6M組66%（HR = 1.44 95%CI 1.14-1.82）。1度以上神經毒性，3M組36%，6M組67%，兩組具有統計學差異（p < 0.0001）。中位隨訪3.6年，最終遺留神經毒性1度以上的兩組分別為2.8% 及7.4% （p < 0.0001）。
結論 法國IDEA研究中，90%患者採用mFOLFOX6，結果顯示6M輔助治療優於3M。然而，在mITT人群分析及mPP T1-3/N1亞組中療效沒有達到統計學差異，意味著對這部分人群3M仍可以作為治療選擇。治療相關的神經毒性（1度以上）6M組顯著增高，並且有7.4%的患者神經病變長時間存在。
臨床研究信息：註冊號：2009-010384-16。
陳功教授：
Ⅲ期結腸癌的輔助化療現狀具有以下特點：
1、無論是CAPOX方案還是FOLFOX方案，約有20%-25%的患者無法完成6個月的輔助化療；
2、奧沙利鉑神經毒性明顯，而且部分不可逆，對患者生活質量帶來較大影響，能否縮短奧沙利鉑的使用時間，以降低其神經毒性；
3、從社會經濟學上看，如果能夠縮短輔助化療的一半療程，會節約大量醫療資源；
4、5-FU從一年縮短到六個月療效可維持，奧沙利鉑的輔助化療縮到三個月療效怎樣；
基於以上4點，IDEA研究人員設計了比較含奧沙利鉑的標準方案用藥三個月和六個月的非劣效研究，該團隊在今年ASCO年會上第一次公佈了IDEA研究的相關結果，雖然總體上結果是陰性的，但按危險度分層分析會有不同的發現，掀起了大家的熱烈討論。ESMO大會從患者角度及臨床實踐的需求出發，專門設置了這一特別專場，本人非常推崇。
ESMO大會上，IDEA團隊帶來了更新數據的展示，有幾點非常值得期待，最為期待的是PP集，即符合方案的集合，為什麼期待這個數據？輔助化療3個月的完成度非常高，被分配到3個月治療組不管是CAPOX方案還是FOLFOX方案，完成度基本在90%以上，ITT人群跟PP人群比較接近。但6個月組不管CAPOX方案還是FOLFOX方案，約有 25%-30%左右無法完成。但本次大會只有法國IDEA研究報道了接受FOLFOX方案治療6個月那組的PP集，全球IDEA研究的PP集數據並未公佈，這點頗令人失望。
法國IDEA研究將患者隨機分配至接受3個月（mo）或6個月（mo）的CAPOX或FOLFOX方案進行治療。mITT人群3年DFS率，3mo和6mo組分別為72%和76%，校正mPP人群3年DFS率為72%和78%。兩數據集均為優效性結果，顯示6mo組優效於3mo組，但在低危組（T1-3/N1）患者，優效性就喪失了。接受FOLFOX輔助化療的Ⅲ期結腸癌患者，6mo的輔助化療優於3mo方案（66% vs 58%），差異顯著，提示這組患者應接受6mo治療而非3mo。這一差異在mITT和mPP人群中的低危患者並不顯著，提示對於這組患者3個月的輔助化療可能是合適的。
SCOT研究和TOSCA研究都更新了數據，但和2017年ASCO大會上公佈的結果並無差別。本次ESMO大會日本ACHIEVE研究首次報告了單中心的研究結果，共入組1291例Ⅲ期結腸癌患者，75%接受CAPOX方案治療，25%接受FOLFOX方案治療，因為入組患者都是亞洲人群，所以該研究結果對中國患者更有借鑑價值。結果卻令人失望，3mo和6mo組3年DFS率分別為79.5%和77.9%（低危組90.5% vs 87.3%，HR=0.81；高危組 65.4% vs 66.5%，HR=1.07），3mo更佳。所以該研究最後的結論是：對於低危Ⅲ期結腸癌患者含奧沙利鉑化療方案應用3個月即可。
來自美國的Axel Grothey教授將整個IDEA研究重新做數字更新，12384例入組患者，mITT分析主要終點3年DFS率分別是74.6對75.5，HR=1.07，95%CI：1.00～1.15，整體人群統計結果是陰性的，雖然統計學上看6mo優於3mo，但延長用藥3個月，患者3年DFS率只提高0.9%，這一收益的臨床價值不大。
2017年ASCO大會公佈的結果顯示低危組患者非劣效達成，3mo組3年DFS率83.1%，6mo組83.3%，HR=1.01，提示低危組患者應用3個月即可；而高危組患者3年DFS率3mo組62.7%，6mo組64.4%，HR=1.12，95%CI：1.03～1.23，從統計學上來講，不但非劣效沒有達成，還顯示出優效性。研究設計之初，最早絕對數設定在風險比為1.10的時候可以接受的DFS受損是2.4%，即少用3個月含奧沙利鉑化療方案只要3年DFS率減少在2.4%之內，都是可以接受。如果從這個角度來看，高危組只受損了1.7%，我們為什麼不能接受3個月含奧沙利鉑化療方案呢？高危組患者有必要應用6個月嗎？
對不同因素進行交互檢驗發現：不同方案（CAPOX對比FOLFOX）療效之間存在顯著的交互作用（P=0.0061），而不同危險度分組（低危對比高危）與療效之間反而不存在顯著交互作用（P=0.11）。但需要注意的是，方案並不是隨機分組而是由臨床醫生主觀選擇，但危險度構成的所有參數T和N則是隨機分層因素。提示我們：
1、目前危險度分層還不是太準確；
2、危險度的分層對於生存結果的驅動可能遠遠沒有方案的選擇重要。
綜上，IDEA研究給出建議：
1、低危患者：CAPOX方案推薦應用3個月；FOLFOX方案推薦應用6個月，部分患者可應用3個月。
2、高危患者：CAPOX方案推薦應用3個月，如患者治療意願強烈且耐受性好，則CAPOX方案可應用到6個月；FOLFOX方案推薦應用6個月。
本專場最有特點的是最後的討論環節。該環節特邀12位專家進行討論，其中11位臨床醫生，1位統計師，讓特邀專家對相關問題進行投票。該研究有如此多的臨床數據，有不同的輔助化療方案，有不同的危險度，甚至高危裡面還有T分期、N分期，將這些因素全部打散，每種情況列為一個問題，一共設計了9個問題，最關鍵的是這些問題結合了患者的意願，以前我在國內講課曾經說過，我們應該考慮患者的意願，但當時還沒有想到具體如何結合患者的意願呢？他們是如何結合患者意願的呢？
首先，將患者分成兩大類：
1、fighter“抗癌鬥士”，這類患者只要能把腫瘤醫好，什麼治療都願意承受，什麼併發症都願意去承受，哪怕只延長1%都願意；
2、fatalist“宿命論者”，這類患者追求生活質量，哪怕少活幾個月也不願降低生活質量。
其次，通過調研問卷去定義患者類型。鑑於治療毒性和治療帶來的不方便性，假如減少3個月的輔助化療，調查了45例患者能接受多少可能被犧牲的生存率。結果45例患者中，1/3患者能接受生存犧牲1%-2%，1/3患者能接受生存犧牲2%-4%，最後1/3患者能接受生存犧牲＞4%。將回答能接受生存犧牲1%-2%的患者定義為fighter“抗癌鬥士”，能接受生存犧牲2%以上的患者定義為fatalist“宿命論者”。
正是基於對患者治療意願的定義，並綜合考慮可以選擇的輔助化療方案、患者的病理分期等設計了9個問題，11位臨床醫生進行投票。有些問題的投票結果比較一致，例如：如果是低危患者又是抗癌鬥士，所有人都認為輔助化療應用三個月；如果是高危患者，應用FOLFOX輔助化療方案，該患者是抗癌鬥士，所有人也都認為FOLFOX應用六個月。當然也有投票不一致的情況，這裡就不過多展開了。
基於專家組的投票結果，IDEA研究組的專家給出了臨床決策的共識，具體如下：
1、“宿命論”型患者：一致推薦3個月CAPOX，即使是高危患者（11/11票）。
2、“抗癌鬥士”型患者：
①低危（T1-3/N1），一致推薦3個月CAPOX（11/11票）；
②高危N2，通常推薦3個月CAPOX（8/11票），部分推薦6個月（3/11票）；
③高危T4，一致推薦6個月，CAPOX（8/11票）或FOLFOX（3/11票）。
IDEA研究將會開啟全球Ⅲ期結腸癌的輔助化療的新時代，即基於患者主觀意願分型＋疾病危險度分組來考慮具體化療方案的個體化模式新時代。IDEA研究真的給我們帶來了很多很好的問題，在該研究結果未出來前，對於Ⅲ期結腸癌的輔助化療有三個想當然，今天看來這三個想當然都是錯的。
第一個“想當然”是認為Ⅲ期結腸癌患者都應該接受同樣方案的治療。自從2004年確定了Ⅲ期結腸癌含奧沙利鉑方案治療後只要是Ⅲ期都應該用含奧沙利鉑的方案，今天看來是這樣的嗎？不一定。Ⅲ期的患者也應該區別對待：哪些患者需要三個月，哪些患者需要六個月，哪些患者不需要奧沙利鉑，甚至可能連輔助化療都不需要。
第二個“想當然”是都認為奧沙利鉑治療時間應該是六個月。在IDEA研究公佈前沒有任何一個研究真正探討過奧沙利鉑應該用幾個月。想當然的結果往往是錯的，因為從未經過臨床研究驗證，IDEA研究第一次告訴我們這一想當然是錯的。更多的治療可能帶來更多的治療毒性，改變了患者的免疫狀態，不一定有收益，還會適得其反。晚期結直腸癌一線化療後腫塊退縮最大也是發生在治療四個月左右。四個月後想通過化療進一步讓腫瘤退縮比較難。輔助化療主要針對的是微小轉移病灶，可能根本不需要6個月，3-4個月就夠了。
第三個“想當然”是想當然地認為輔助化療方案中CAPOX方案和FOLFOX方案是等同的，今天看來這也是錯誤的。為什麼會這樣？在晚期結腸癌中做了很多探索得出的結論是CAPOX方案和FOLFOX方案等同，想當然地作為輔助化療兩種方案也是一樣的，從來沒有做過頭對頭的研究。今天IDEA研究數據提示CAPOX方案表現更加優越，在各個亞組分析中，哪怕是高危組的六個月，CAPOX方案和FOLFOX方案差距也不太大，其它所有亞組CAPOX方案均優於FOLFOX方案，非常值得臨床醫生去思考在臨床實踐中到底應該選用什麼樣的方案。
就我個人而言，非常支持優先考慮CAPOX方案。我們中心從2004年開始一直用CAPOX方案作為輔助化療，出發點是既然療效一樣，患者可以在家中服藥肯定非常方便。從耐受性來看，這兩種方案各有優缺點。西方人群中CAPOX方案的耐受性不如FOLFOX方案，但在亞洲人群中可能不成立，值得大家再去思考。FOLFOX方案有它的優勢，比如毒性對症處理比較容易。
IEDA研究結果非常值得臨床醫生去思考。我堅信接下來的臨床實踐中肯定要改變，至少作為我個人來講是一定會去改變的，如果有講的不對的請大家批評指正，謝謝你們。
相關推薦
