作者：中洪博元生物
癌症治療已經發生了革命性的變化。通過增強免疫細胞T細胞活性的藥物，T細胞可以直接識別和清除體內的衰老或癌細胞。這類藥物的管理註冊促使病人服用擁有對抗腫瘤的免疫系統。但是如果癌細胞是T細胞本身會發生什麼呢?Wartewig等人在121頁的報告中指出，一種廣泛使用的癌症免疫療法在一種被稱為t細胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)的小鼠模型中積極促進腫瘤進展。
慢性期間t細胞過度活化接觸病原體會損害周圍的健康組織。為了保護身體不受這種現象的影響，T細胞在其表面表達一種名為程序化細胞eath-1 (PD-1)的受體蛋白。當PD-]與其配體結合時，PD-1信號被激活。這抑制T細胞受體信號，通過PI3K和PKCO通路減弱下游信號，從而使T細胞不活躍和不增殖。但是這種保護機制也可以被腫瘤細胞所利用，腫瘤細胞表面經常表達PD-1配體，使它們能夠阻止t細胞的反應並避免破壞。利用一種抗體，阻止配體與PD-1結合，激活t細胞來對抗腫瘤，這已經成為治療幾種癌症的一個不可或缺的部分(圖1a)。
圖1：PD-1受體蛋白的雙重作用
在一項關於T-NHL機制的研究中，Wartewig等人發現了PD-1在t細胞癌中的未知作用。作者使用了一隻老鼠模型的T-NHL，其中一個T細胞子集被設計成表達一種致癌蛋白，這種蛋白可驅動人類T-NHL。這些T細胞不斷繁殖，導致癌症。通過使用基因篩檢將隨機突變引入動物T細胞，研究人員發現，hat干擾PD-1表達，可以可靠地誘導癌變T細胞的大量增殖。此外，在人類中，編碼PD-1的基因突變與惡性淋巴瘤相關。
這是有道理的，因為在T- nhl中，T細胞是腫瘤細胞。細胞通過PD-1信號失活並不像通常情況那樣保護腫瘤，而是抑制癌細胞的增殖(圖1b)。因此，T-NHL等t細胞腫瘤可以從pd -1信號的丟失中獲益。激活PD-1信號通路在T-NHI的PD-1配體的來源可以是任何一種免疫細胞類型，甚至是腫瘤細胞本身。
最後，Wartewig等人證明，用PD-1抗體治療T-NHL模型小鼠，就像對患者所做的那樣，會導致癌細胞的快速和致命的增殖。這強調了在臨床使用抗pd -1治療可能存在的危險副作用。
抗PD-1治療顯著提高了包括皮膚癌和肺癌在內的幾種實體腫瘤的生存率。它還被證明對非t細胞衍生的血癌有益。。但是Wartewig和他的同事的研究表明，這種療法可能會使某些癌症惡化。作者認為，在PD-1突變的人群中，使用PI3K抑制劑可能比使用抗PD-1抗體更好。
這些發現在人類癌症的背景下應該如何解釋?首先，有必要考慮到t細胞的群體是多樣化的，包括幾個具有不同功能和特徵的細胞子集。最近的一項研究表明，PD-1阻斷會激活特定的t細胞亞群，而不會對整個群體產生普遍影響。這表明，抗pd -1治療只有在誘導了殺死癌症的特定t細胞亞型的增殖時，才可能加劇疾病的進展。
其次，PD-1的抑制作用也會影響癌症環境中的其他類型的細胞，例如，被稱為巨噬細胞的免疫細胞，它們“吞噬”受損的細胞，通過一種稱為吞噬作用的過程來處理它們。在腫瘤環境中，巨噬細胞不一定能消滅腫瘤細胞;相反，它們可以促進腫瘤生長。PD-1在腫瘤相關的巨噬細胞上表達，PD-1信號減少吞噬細胞siss。此外，抗pd -1治療可恢復腫瘤相關巨噬細胞的吞噬功能，減輕腫瘤負擔。當分析PD-1抑制劑對癌症的影響時這些數據表明巨噬細胞應該被考慮。
PD-1阻斷劑以前曾用於t細胞淋巴瘤患者，但沒有產生災難性的結果，這凸顯出需要揭示其他起作用的機制。也許PD-1阻斷激活了其他類型的細胞來對抗腫瘤，或者它對這些患者的t細胞癌亞型沒有影響。
在以免疫為基礎的癌症治療的時代，Wartewig及其同事的研究提出了一個重要的觀點:刺激t細胞活動的藥物應該仔細研究，以確保它們的使用不會引發癌細胞的大量繁殖。對t細胞來源腫瘤中PD-1阻斷作用的具體機制仍需進一步瞭解。瞭解哪些細胞受到PD-1阻滯劑的特異性影響，以及在治療後獲得哪些異常特徵，將有助於評估使用PD-1阻滯劑治療特發性T-NHL的療效。這方面的知識應該改善臨床提供的治療方法，減少可能的有害副作用。
Ludin Aya., Zon Leonard I., (2017). Cancer immunotherapy: The dark side of PD-1 receptor inhibition., Nature, 552, 41-42. DOI:10.1038/nature24759
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