編譯：月下荷花 來源：腫瘤資訊

這是美國梅奧診所Bisneto教授撰寫的CME內容，可以檢驗你的相關知識儲備，並有詳細解說告訴你為什麼要這樣選擇治療，遠較單純閱讀指南來的更生動，印象更深刻。

病例1

44歲男性2年前診斷IIIB經典型霍奇金淋巴瘤（cHL），初始2週期阿黴素+博萊黴素+長春鹼+達卡巴嗪（ABVD），中期PET-CT顯示治療反應良好，繼續4週期ABVD，治療結束後PET-CT達CR。3個月後患者再次出現盜汗，PET-CT見胸部多個淋巴結異常高攝取。活檢證實cHL復發，予異環磷酰胺+卡泊+依託泊苷（ICE）挽救性治療，2週期後PET-CT證實再獲CR，行高劑量化療（HDT）後自體幹細胞移植（ASCT），ASCT後30天PET-CT顯示CR。

問題１接下來最恰當的治療是什麼？

A.第二次ASCT

B.BV維持治療

C.來那度胺維持治療

D.無需治療，隨訪

答案及分析：B

高劑量化療後ASCT是復發難治cHL標準治療的一部分，前瞻性研究證實較傳統化療可增加PFS，＞50%的敏感患者可長期緩解，HDT/ASCT後結局不良相關因素包括原發難治、一線治療緩解時間＜12個月，復發時為結外或進展期疾病，移植前挽救治療耐藥，HDT有殘留病變。

BV是CD30單抗與微管抑制劑加合物，2期研究中102例HDT/ASCT後復發cHL，ORR達75%，因此FDA批准BV用於cHL。AETHERA研究中具風險因素（原發難治、一線治療緩解時間＜12個月，結外復發）的復發難治cHL經HDT/ASCT 後BV維持治療，BV組PFS優於安慰劑，分別為42.9和24.1個月，安慰劑組多數患者疾病進展後BV治療，所以中期分析時二組OS無差別。

雙次HDT/ASCT治療復發難治cHL只有非隨機研究，H96研究中245例患者按照危險分層，不良組（原發難治或＞1個風險因素）採用雙次移植，中危組（1個風險因素）接受單次HDT/ASCT。中位隨訪10.3年，中危和高危10年OS為70%和47%。S0410也評估了雙次移植的有效性，早期結果顯示首批招募的98例患者2年PFS和OS為63%和91%。

雙次移植較單次移植增加治療相關毒性，但缺少頭對頭比較。由於數據有限且其它挽救治療有效性不斷增加，雙次移植應僅用於高危風險患者（如H96所示），優先推薦用於臨床研究。本例患者僅有一項風險因素，挽救性治療後PET-CT評估CR，所以並不適用雙次ASCT。

小型非隨機研究報道雷那度胺治療cHL有效，但無研究涉及HL HDT/ASCT後雷那度胺鞏固或維持治療，因此該患不適合雷那度胺，應考慮BV維持治療，可改善PFS。

病例1繼續

BV維持治療1.8 mg/kg，每3周，計劃16週期，4週期後出現1級無痛性感覺神經病，儘管BV延遲使用和劑量減少，神經病持續加重，14週期後達3級。15週期前PET-CT評估仍處於無病狀態，延遲BV待神經病症狀改善後再次治療，治療後症狀再次出現。

問題2接下來最恰當的治療是什麼？

A.半量BV共15個週期

B.加用加巴噴汀，BV劑量減半

C.加用普瑞巴林，BV劑量減半

D.停用BV，隨訪

答案及分析：D

FDA批准BV用於復發難治HD治療的研究中，42%患者發生感覺神經病，AETHERA研究中56%，多數為輕度，但嚴重程度傾向於累加，外周運動神經病發生率較低，中位發生時間13.7周，3級時需停用BV，症狀改善後重新使用時需減量。劑量調整後神經病仍呈進展時應停用，因外周神經病停用BV的患者達23%，多數患者停用後症狀改善或消失，中位緩解時間23.4周。

目前無數據支持加巴噴汀和普瑞巴林治療BV誘導的非痛性感覺神經病，該患此時繼續BV治療可能導致不可逆神經病，致生活質量受損。雖然經減量症狀仍不能達可接受水平，最佳辦法是停用BV治療。

病例1繼續

BV停用後，神經病症狀逐漸改善，6個月時症狀完全恢復，PET-CT隨訪無疾病存在證據。隨訪6個月後PET-CT發現雙側肺門區淋巴結攝取活性增加，但患者無症狀，實驗室檢查基本正常，CREA2.2mg/dL穩定。

問題3接下來最恰當的治療是什麼？

A.再次BV治療

B.吉西他濱+卡鉑+地塞米松三線治療

C.納武單抗或派姆單抗的免疫節點治療

D.肺門淋巴結活檢

答案及分析：D

PET-CT陽性結果需要證實，因為該檢查敏感性高，特異性低，因其假陽性率高，對已緩解患者行常規PET-CT隨訪並無優勢。高達80%HL復發時伴有症狀，而無症狀單純影像學或實驗室提示覆發者只有37%。研究顯示常規PET-CT陽性預測值22%，因此組織病理學證實復發非常重要。

PET-CT假陽性結果的可能包括繼發腫瘤、淋巴結疾病、結節病、胸腺增生和其它類型淋巴瘤。在沒有新數據支持下，活檢評估可疑病變後才能決定下一步治療方案。

病例1繼續

患者接受了縱膈淋巴結活檢，提示cHL復發，再分期疾病僅侷限於胸腔，一般狀態良好。地塞米松+高劑量阿糖胞苷+順鉑（DHAP）三線治療，2週期後因腎功不全和3級血液學毒性停用，再評估時PET-CT顯示疾病輕微時展，ECOG評分1，血紅蛋白9.7g/dL，肌酐2.2mg/dL，穩定，患者傾向於繼續治療。

問題4此時治療推薦是什麼？

A.無繼續治療適應症，繼續最佳支持治療

B.重新BV治療

C.納武單抗或派姆單抗治療

D.AlloSCT，減低劑量預處理

答案及分析：C

納武單抗或派姆單抗均是針對PD-1受體的單克隆抗體，通過阻滯PD-1受體和其配體相互作用，增加T細胞介導的抗腫瘤免疫，二藥均獲批治療至少經過3線治療的復發難治cHL。

納武單抗於2016年5月17日批准治療HDT/ASCT和移植後BV進展的復發難治cHL，源於Checkmate039和Checkmate205研究，103例復發難治cHL納武單抗3mg/kg，每2周，ORR達65%，7%獲CR，中位反應時間8.7個月，治療耐受性良好，最常見AEs是疲勞、輸注反應和皮疹。

派姆單抗於2017年3月14日批准治療至少經過3線治療的復發難治cHL，源於2期研究Keynote087，210例患者接受派姆單抗200mg，每3周，ORR為69%，CR為22.4%，最常見AEs是發熱、咳嗽、疲勞，治療耐受良好，該藥還獲批治療兒童cHL。

雖然BV也獲批治療HDT/ASCT進展的復發難治cHL，但對該患並不是最佳選擇，因患者曾在移植後暴露於此藥，併發生了神經病。

HDT/ASCT失敗的部分患者行異體幹細胞移植可持續緩解，而且由於供者選擇、支持治療和預處理方案的進展，長期結果不斷改善，薈萃分析顯示無復發生存30%。不過供者匹配性和非復發死亡仍是該治療廣泛應用的主要屏障，目前僅限於高度選擇患者。該患一般狀態處於臨界且腎功不全，不適合異基因幹細胞移植。

該患疾病仍處於活動期，一般狀態尚可，並有意於繼續治療，因此給予PD-1阻滯治療是合理選擇，目前只進行最佳支持治療為時尚早。

病例2

一名67歲女性，診斷IIIA cHL，伴中度慢性阻塞性肺病（COPD）和高血壓。一線ABVD治療2週期後PET-CT證實左肺門和左腋下淋巴結攝取增加，活檢證實為難治性cHL。ICE挽救性治療，第2週期出現中性粒細胞減少性發熱和敗血症，致身體狀態下降，ECOG為3。PET-CT評估疾病穩定，患者狀態很差，不適合HDT/ASCT。

問題5下一步的最佳治療是什麼？

A.單純隨訪，每3個月一次PET-CT檢查

B.轉診放療，討論殘留病放療

C.DHAP化療

D.單藥吉西他濱姑息性化療

答案及分析:B

該患為原發難治cHL，經2線化療仍未獲治療反應，因併發症和身體狀態不適合HDT+ASCT，因ICE治療毒性反應很大，其它挽救性治療如DHAP也極有可能產生不可接受毒性，DHAP對適合HDT/ASCT鞏固時可考慮。

該患治療目標是爭取緩解，從而轉化為長期疾病控制，如果可以耐受該患的活動性疾病仍需治療。鑑於患者一般狀態和機體功能下降，嘗試放療控制疾病是合理選擇，可免除全身治療毒性，促進機體恢復。單藥吉西他濱對復發難治cHL雖有活性，但不能產生持續治療反應，雖耐受良好，但因血液學毒性對該患最好避免使用。

放療通常用於全身治療的輔助治療，最常用於ASCT前仍有殘留病變或大包塊移植後或未獲完全反應者，較少單獨用於挽救性治療復發難治cHL，不過回顧性研究顯示有局部控制作用，小部分患者可獲長期疾病控制。綜合所有因素，放療對該患可能是最合理的選擇。

病例2繼續

患者接受了左肺門和左腋下放療，耐受良好，血液學指標和身體功能改善，ECOG為2。放療後6周PET-CT重新分期顯示放療區域病情緩解，但後腹膜新發高攝取區，提示疾病可能進展，活檢證實為cHL。

問題6下一步的治療是什麼？

A.BV治療

B.派姆單抗治療

C.納武單抗治療

D.單藥吉西他濱治療

答案及分析:A

該患原發難治，且不適合HDT/ASCT，疾病進展需要治療。目前無頭對頭研究指導此類患者治療，藥物選擇應依據毒性反應、患者特徵和喜好、可能的治療反應以及是否為獲批藥物。

派姆單抗和納武單抗均批治療復發難治cHL，納武單抗適應症限於HDT/ASCT和移植後BV失敗者，派姆單抗限於難治疾病或3線治療後復發者。因此二藥雖均有可能具有治療活性，但此時開始治療屬超說明書用藥。

BV獲FDA批准治療HDT/ASCT失敗或至少2線治療失敗且不適合移植者，源於一項多國2期研究，102例患者的ORR為75%，CR為34%，中位隨訪1.5年後30%仍處於緩解。

單藥吉西他濱（通常1000-1200 mg/m2第1、8、15，每28天）對復發難治cHL有治療活性，ORRs波動於22%-43%，主要是血液學毒性，耐受性通常良好，但如果無移植配合，治療反應多為一過性，中位反應時間大約6個月。因此如果有藥物活性高於吉西他濱 ，應將其保留至姑息症狀時使用。考慮到該患疾病進展且不適合HDT/ASCT，給予BV治療。

病例2繼續

患者接受BV 3mg/kg，每3周，2週期後PR，5週期後PET-CT為CR，藥物毒性反應不大，只有1級感覺神經病和1度中性粒細胞減少，通過藥物劑量調整而緩解。身體功能狀態穩定，完成了16週期治療。疾病穩定18個月後活檢證實雙側肺門復發，但無症狀。

問題7此時推薦患者進行何種治療？

A.再次BV治療

B.派姆單抗治療

C.納武單抗治療

D.納武單抗聯合BV治療

答案及分析：B

BV治療緩解後再次復發，此時已經過3線治療，接下來適合PD-1阻滯治療，目前尚無頭對頭比較納武單抗與派姆單抗，二者的治療活性和毒性反應看起來相當，選擇時需考慮適應症，納武單抗用於HDT/ASCT和移植後BV失敗者，派姆單抗限於難治疾病或3線治療後復發者。因此患者派姆單抗治療更合乎適應症。

該患者16週期BV治療，18個月緩解持續時間，重新BV治療的安全性和有效性並不清楚，因此再次BV治療僅限於臨床研究。靶向藥物與免疫節點抑制劑聯合治療正在研究中，目前至少有6項納武單抗聯合BV的研究正在招募中。由於缺少安全性與有效性數據，該聯合治療目前僅限於臨床研究。

病例2繼續

患者接受派姆單抗200 mg，每3周治療，3週期後自覺良好，一過性轉氨酶升高，無需藥物減量。PET-CT見腫瘤大小增加50%，但攝取並不增加，無新損害發生，由於擔心疾病進展，擬行CT引導下活檢，但因鄰近血管經皮活檢並不適合，擬行縱膈鏡檢查，因患者COPD病史而擔心併發症。

問題8下一步應如何處理？

A.暫停派姆單抗，行縱膈鏡檢查

B.停用派姆單抗，改用納武單抗

C.停用派姆單抗，改用單一細胞毒藥物治療

D.繼續派姆單抗治療，4-12周時重複PET-CT檢查

E.停用派姆單抗，改為最佳支持治療

答案及分析：D

該患腫瘤負荷增加，但無新發損害，臨床也無病情惡化徵象，此種治療反應模式符合新提出的LYRIC反應標準IR1。免疫治療反應常常不同於傳統細胞毒藥物的反應標準，因此LYRIC引入了IRs，並歸納為3種類型（表1）。

該患PET-CT是治療後9周進行，符合IR1標準，代表3種情況，包括免疫治療延遲反應、免疫細胞浸潤形成假進展和真正進展。部分患者如果誤認為疾病進展而過早停用將導致治療失敗。

IR1時最適合重複活檢，特別是臨床研究時，但如果活檢並不安全或可行時，短期觀察後重復影像學檢查是合理選擇，尤其是無臨床惡化徵象時。該患臨床穩定，且縱膈活檢具潛在風險，因此繼續派姆單抗治療後複查PET-CT是更合理選擇。

表1 LYRIC的IR分類

病例2繼續

派姆單抗繼續治療，12周後PET-CT顯示病灶縮小，攝取活性符合PR表現，繼續派姆單抗治療，12周後第三次PET-CT檢查符合完全代謝反應。第12週期治療後的1周患者慢性咳嗽加重，無痰或發熱，家庭醫生考慮為COPD加重，給予阿奇黴素治療。

第13週期治療前患者報告無呼吸困難加重，雙肺聽診廣泛幹羅音，較前無顯著變化，靜息指脈氧89%，接近基線水平，生命體徵平穩。肺CT檢查排除肺栓塞，可見肺氣腫改變和毛玻璃改變散佈於下肺。

問題9此時何為最恰當的處理？

A.繼續派姆單抗，並予廣譜口服抗菌素

B.繼續派姆單抗，並予廣譜口服抗菌素和短程口服糖皮質激素

C.停用派姆單抗，予短程口服糖皮質激素

D.停用派姆單抗，予廣譜口服抗菌素，支氣管鏡灌洗除外感染

答案及分析:D

免疫節點阻滯通常耐受良好，但具有獨特毒性反應，稱為免疫相關副反應（irAEs），肺炎即為其一，常常進展迅速，如不能及時發現處理，結果可能是災難性的。

肺炎發生率大約2%-12%，免疫節點阻滯相關肺炎表現多樣，通常隱匿發作，有研究顯示所有患者的CT上均可見毛玻璃樣改變，65%患者影像學表現符合隱匿性機化性肺炎（COP）。最常見症狀是咳嗽和呼吸困難，發作時間為0.5－11.5個月。

免疫節點阻滯相關肺炎治療第一步是停用免疫調節劑，對中重度疾病可能還需侵襲性檢查以排除感染、疾病復發累及肺或其它可致肺炎的疾病。因為診斷仍是排除性的，因此應考慮給予抗生素，經驗性全身糖皮質激素也是必需的，尤其對症狀快速進展者。關於最優糖皮質激素類型、劑量、持續時間目前尚無共識，但多數為80-100 mg強的鬆，其後逐漸減量。再次進行可疑藥物治療也是可以的，但必需高度個體化。

該患派姆單抗治療時出現進行性肺部症狀，必需考慮PD-1阻滯相關肺炎，需鑑別的診斷包括COPD加重、肺栓塞和治療相關肺炎。因此暫時停用派姆單抗、啟用抗菌素是合理的，下氣道灌洗獲取微生物學標本是合理檢查。患者症狀僅為輕度，糖皮質激素並不適合，但需密切觀察，症狀加重時糖皮質激素治療以防止迅速惡化。

小測驗

問題1:一名IIIBcHL患者一線ABVD治療後復發，ICE挽救治療獲CR，隨後接受HDT+ASCT。隨訪PET-CT顯示完全緩解。該患接下來最恰當的處理是什麼？

A.行第二次ASCT

B.BV進行維持治療

C.雷那度胺維持治療

D.無其它治療，隨訪

問題2:該患採用BV治療，後因神經病而停用，6個月後縱膈淋巴結活檢證實cHL復發，給予DHAP治療，但腎功惡化並出現3級血液學毒性。PET-CT見縱膈疾病為活動性，ECOG評分１，患者有意願繼續治療，接下來該如何選擇？

A.最佳支持治療

B.重新BV治療

C.納武單抗或派姆單抗治療

D.ASCT，減低強度預處理

問題3:67歲女性為原發難治cHL，2線治療後仍未獲治療反應，併發症和機體功能狀態不適合ASCT，接下來該如何處理？

A.BV治療

B.派姆單抗治療

C.納武單抗治療

D.單藥吉西他濱治療

答案：問題1 :B 問題2 :C 問題3 :A

評論：

雖然後線治療的許多藥物國內並未上市，但從文章中你可以窺見美國臨床醫生是如何按照規範進行治療，堪稱一絲不苟，而相對於國內的一些治療亂象，值得我們學習。

參考文獻

http://www.medscape.org/viewarticle/88081