《細胞》：夜宵毀掉生物鐘！劍橋科學家證實，進食帶來的胰島素變化能調控生物鐘相關蛋白，重塑生物節律 | 科學大發現

很多人都有倒班或倒時差的經歷，昏昏沉沉，食慾不振，那滋味真的不好受。造成這種狀態的原因，大家也都知道，那就是人體的生物鐘被打亂了。長期的生物鐘紊亂會嚴重影響人體的健康，並增加肥胖、2型糖尿病、癌症等疾病的風險[1]。

其實，不僅晝夜顛倒會影響生物鐘，另外一種更頻繁的活動——進食，同樣也會影響到生物鐘。不按點吃飯，往往造成生物鐘紊亂，這也是很多經常吃夜宵的人睡不好覺的原因。

最近奇點糕就中招了，失眠導致吃飯時間錯亂，而吃飯時間錯亂又加重了失眠，惡性循環。不過，人們卻並不清楚進食與生物鐘之間是如何相互影響的。

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最近，劍橋大學的科學家終於為我們解開了謎題。他們驚奇地發現，大家熟悉的胰島素，竟然還有調節生物鐘的作用!

受進食影響的胰島素，能改變細胞生物鐘蛋白的積累，甚至重塑生物鐘的相位，徹底改變細胞活動的節律。若進食時間錯亂，比如晚上進食，機體內胰島素的水平也會隨之改變，擾亂原本的生物鐘，引起各種問題。

這次的發現加深了我們對生物鐘調控機制的認識，並且可能有助於指導人們通過調節光照和進食時間，調整自己的生物鐘，避免相關疾病的發生，尤其是長期需要倒班的人。相關研究發表在頂級學術期刊《細胞》上，論文通訊作者是John S. O’Neill博士，第一作者是Priya Crosby博士[2]。

O’Neill博士（圖片來自劍橋大學）

我們的身體就像一臺精密的機器，細胞、組織、器官等是這臺機器的硬件，而細胞裡的基因則是控制這臺機器的軟件，協調各個硬件之間的工作。軟件安排硬件在合適時間做合適的事，以免發生衝突，這就是生物鐘。

2017年，諾貝爾生理學或醫學獎授予了三位揭示生物鐘機制的科學家。他們發現了一類叫PER的生物鐘蛋白，會不停地積累和分解，進行週期為24小時的震盪循環。而由於PER蛋白會影響細胞內的各種生理過程，隨著PER蛋白的變化，生理活動也會相應地變化[3]。

而PER蛋白還受到光信號的影響，使生物體形成晝夜節律[4]。

PER蛋白週期震盪是調控生物鐘的關鍵[3]

除了晝夜變化外，進食也是一個週期性的活動，同樣也會對機體的活動造成重大影響。因此，進食與細胞生物鐘之間必然存在強烈的聯繫。

有人推測，生物鐘會影響到進食，而進食也應當會反作用於生物鐘[5]。但是，一直以來，人們對進食影響生物鐘的方式缺乏瞭解。

O’Neill教授一直想解開這方面的謎題。

在進食後，哺乳動物體內變化最大的無疑是血糖和胰島素了，而且幾乎所有細胞都受到這兩種物質的影響。而且，之前還有研究發現，血糖和胰島素水平的變化會影響生物鐘相關蛋白的表達[6]。

因此，O’Neill教授推測，胰島素或血糖，很可能就是進食與生物鐘之間的信使。

不過，到底是誰呢？

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O’Neill團隊設計實驗，對這兩種物質的作用進行了檢驗。他們發現，胰島素會改變重要的生物鐘蛋白——PER2蛋白的積累，而血糖則沒有這種效果。這說明，胰島素才是調節生物鐘的關鍵分子。

他們還發現，胰島素能大幅改變PER2蛋白的震盪幅度和週期。甚至，高濃度的胰島素還能直接重置PER2蛋白的震盪相位，可以說是恢復了出廠設置！

隨後，他們又在細胞、組織、器官以及小鼠個體等不同層面，都證明了胰島素對生物鐘的調節作用。此外，他們還證實胰島素樣生長因子-1（IGF-1）與胰島素有類似的作用，同樣也受到進食的影響。

並且，他們還證實，胰島素和IGF-1是通過激活細胞內的PIK3-AKT-mTOR信號通路，促進PER2 mRNA的翻譯，增強PER2蛋白的積累，從而調節生物鐘的。

胰島素改變PER蛋白震盪週期

以上研究揭示了胰島素對生物鐘蛋白的調節機制。那胰島素對動物的生物鐘，到底影響幾何呢？

首先，研究人員發現，胰島素信號的改變，能直接影響個體的進食節律。用藥物抑制小鼠的胰島素信號，發現小鼠的進食時間出現了嚴重的錯亂，晝夜節律與進食時間完全不能同步。

而改變小鼠的進食時間，伴隨著胰島素信號的變化，生物鐘也隨之改變。研究人員強制改變小鼠進食的時間，發現其生物鐘蛋白也會相應地發生改變，進食節律與晝夜節律不能同步了。

而將進食時間調整為原來的模式後，又能恢復其正常的進食節律，與晝夜節律保持一致。

現在我們可以確認，隨進食而變化的胰島素信號，可以調節細胞生物鐘蛋白的積累，改變細胞的生物鐘！

進食影響生物鐘的機制

當然，胰島素並不能影響小鼠所有組織的生物鐘。小鼠接收光信號的細胞的PER2蛋白，就不受胰島素的影響，而這個部位正是動物感受晝夜變化的關鍵區域。

其實這也很好理解，要不然，只要一次不按時吃飯就能大幅改變生物鐘蛋白，影響晝夜節律，那機體生物鐘完全亂套了。但是，若進食節律長期紊亂，那再強的維護機制也會被打破了。

考慮到生物鐘機制的保守性，再結合奇點糕自身的經驗，有理由相信人類細胞的生物鐘同樣也受到進食和胰島素的調節。也就是說，夜宵引起的胰島素水平紊亂，真的會破壞我們的生物鐘！

而對於很多需要倒班或者倒時差的人來說，這個發現可能可以讓我們通過調整光照和進食時間，儘快調整被打亂的生物鐘，預防相關疾病的發生。

編輯神叨叨

夜宵是真得戒了

參考資料：

[1] Reddy A B, Neill J S. Healthy clocks, healthy body, healthy mind[J]. Trends in Cell Biology, 2010, 20(1): 36-44.

[2] Priya Crosby et al. Insulin/IGF-1 Drives PERIOD Synthesis to Entrain Circadian Rhythms with Feeding Time. Cell, 2019, 177, 1–14. Doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.017

[3] Takahashi J S. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock[J]. Nature Reviews Genetics, 2017, 18(3): 164-179.

[4] Welsh D K, Takahashi J S, Kay S A, et al. Suprachiasmatic Nucleus: Cell Autonomy and Network Properties[J]. Annual Review of Physiology, 2010, 72(1): 551-577.

[5] Mistlberger R E. Food-anticipatory circadian rhythms: concepts and methods[J]. European Journal of Neuroscience, 2009, 30(9): 1718-1729.

[6]Hirota T, Okano T, Kokame K, et al. Glucose down-regulates Per1 and Per2 mRNA levels and induces circadian gene expression in cultured rat-1 fibroblasts[J]. Journal of Biological Chemistry, 2002, 277(46): 44244-44251.

本文作者 | 低溫藝術家