生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
左：正常果蠅
右：IPCs消融果蠅
在IPC缺失的基礎上，科學家進一步敲除了果蠅的一個microRNA，miR-7。miR-7和果蠅眼部感光細胞的發育有關，按理說在miR-7缺陷的情況下，果蠅成蟲會發生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏IPC帶來的緩慢的新陳代謝，讓miR-7缺陷似乎變得無關緊要了，果蠅們還是慢慢地發育出了完整的雙眼複眼。
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
左：正常果蠅
右：IPCs消融果蠅
在IPC缺失的基礎上，科學家進一步敲除了果蠅的一個microRNA，miR-7。miR-7和果蠅眼部感光細胞的發育有關，按理說在miR-7缺陷的情況下，果蠅成蟲會發生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏IPC帶來的緩慢的新陳代謝，讓miR-7缺陷似乎變得無關緊要了，果蠅們還是慢慢地發育出了完整的雙眼複眼。
雖然基因缺陷，但代謝低也能正常發育（右）
研究者還嘗試敲除了另外一個與果蠅剛毛表型有關的基因，結果也是類似的。一系列分析顯示，IPC消融抑制了基因突變的表型發育，這些突變基因主要是一些在轉錄、轉錄後修飾和翻譯水平上抑制其他基因的基因。
看來代謝影響發育的祕密要落在這些“抑制基因”上了。
要搞就不如搞大一點。
科學家們決定把果蠅體內一整套抑制基因全搞掉。嗯，446個microRNA，一個也不要了。
這個操作起來倒也不是非常困難。因為所有microRNA的合成和功能都要涉及到兩個關鍵基因，Dcr-1和Ago1。這倆基因任意缺失一個，那對果蠅來說就是致命的。
但在IPC消融面前，這個“致命”也不算什麼了。
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
左：正常果蠅
右：IPCs消融果蠅
在IPC缺失的基礎上，科學家進一步敲除了果蠅的一個microRNA，miR-7。miR-7和果蠅眼部感光細胞的發育有關，按理說在miR-7缺陷的情況下，果蠅成蟲會發生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏IPC帶來的緩慢的新陳代謝，讓miR-7缺陷似乎變得無關緊要了，果蠅們還是慢慢地發育出了完整的雙眼複眼。
雖然基因缺陷，但代謝低也能正常發育（右）
研究者還嘗試敲除了另外一個與果蠅剛毛表型有關的基因，結果也是類似的。一系列分析顯示，IPC消融抑制了基因突變的表型發育，這些突變基因主要是一些在轉錄、轉錄後修飾和翻譯水平上抑制其他基因的基因。
看來代謝影響發育的祕密要落在這些“抑制基因”上了。
要搞就不如搞大一點。
科學家們決定把果蠅體內一整套抑制基因全搞掉。嗯，446個microRNA，一個也不要了。
這個操作起來倒也不是非常困難。因為所有microRNA的合成和功能都要涉及到兩個關鍵基因，Dcr-1和Ago1。這倆基因任意缺失一個，那對果蠅來說就是致命的。
但在IPC消融面前，這個“致命”也不算什麼了。
代謝降低後，果蠅發育幾乎不受影響
科學家試圖利用數學模型來模擬這個調控過程。
不得不說，基因調控網絡中各個節點的相互作用實在是太複雜了，搞清楚每個特定的通路是不現實也沒必要的，直接把目光放到動態變化上就好了。
科學家套用了數學理論中常用的控制理論，提出了“反饋控制”理論。
簡單來說，這個調控網絡的變化就是一個瞬時的輸入/輸出過程：某個刺激作為“輸入”，激活相關的調控基因表達，“輸出”蛋白；反過來，多個控制元件檢測到蛋白水平的變化，同時、獨立地在轉錄、轉錄後修飾、翻譯等多個水平上抑制，保證這個“輸入”只作用短短一瞬間。
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
左：正常果蠅
右：IPCs消融果蠅
在IPC缺失的基礎上，科學家進一步敲除了果蠅的一個microRNA，miR-7。miR-7和果蠅眼部感光細胞的發育有關，按理說在miR-7缺陷的情況下，果蠅成蟲會發生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏IPC帶來的緩慢的新陳代謝，讓miR-7缺陷似乎變得無關緊要了，果蠅們還是慢慢地發育出了完整的雙眼複眼。
雖然基因缺陷，但代謝低也能正常發育（右）
研究者還嘗試敲除了另外一個與果蠅剛毛表型有關的基因，結果也是類似的。一系列分析顯示，IPC消融抑制了基因突變的表型發育，這些突變基因主要是一些在轉錄、轉錄後修飾和翻譯水平上抑制其他基因的基因。
看來代謝影響發育的祕密要落在這些“抑制基因”上了。
要搞就不如搞大一點。
科學家們決定把果蠅體內一整套抑制基因全搞掉。嗯，446個microRNA，一個也不要了。
這個操作起來倒也不是非常困難。因為所有microRNA的合成和功能都要涉及到兩個關鍵基因，Dcr-1和Ago1。這倆基因任意缺失一個，那對果蠅來說就是致命的。
但在IPC消融面前，這個“致命”也不算什麼了。
代謝降低後，果蠅發育幾乎不受影響
科學家試圖利用數學模型來模擬這個調控過程。
不得不說，基因調控網絡中各個節點的相互作用實在是太複雜了，搞清楚每個特定的通路是不現實也沒必要的，直接把目光放到動態變化上就好了。
科學家套用了數學理論中常用的控制理論，提出了“反饋控制”理論。
簡單來說，這個調控網絡的變化就是一個瞬時的輸入/輸出過程：某個刺激作為“輸入”，激活相關的調控基因表達，“輸出”蛋白；反過來，多個控制元件檢測到蛋白水平的變化，同時、獨立地在轉錄、轉錄後修飾、翻譯等多個水平上抑制，保證這個“輸入”只作用短短一瞬間。
整個網絡應該和蛋白水平一樣是瞬時波動的
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
左：正常果蠅
右：IPCs消融果蠅
在IPC缺失的基礎上，科學家進一步敲除了果蠅的一個microRNA，miR-7。miR-7和果蠅眼部感光細胞的發育有關，按理說在miR-7缺陷的情況下，果蠅成蟲會發生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏IPC帶來的緩慢的新陳代謝，讓miR-7缺陷似乎變得無關緊要了，果蠅們還是慢慢地發育出了完整的雙眼複眼。
雖然基因缺陷，但代謝低也能正常發育（右）
研究者還嘗試敲除了另外一個與果蠅剛毛表型有關的基因，結果也是類似的。一系列分析顯示，IPC消融抑制了基因突變的表型發育，這些突變基因主要是一些在轉錄、轉錄後修飾和翻譯水平上抑制其他基因的基因。
看來代謝影響發育的祕密要落在這些“抑制基因”上了。
要搞就不如搞大一點。
科學家們決定把果蠅體內一整套抑制基因全搞掉。嗯，446個microRNA，一個也不要了。
這個操作起來倒也不是非常困難。因為所有microRNA的合成和功能都要涉及到兩個關鍵基因，Dcr-1和Ago1。這倆基因任意缺失一個，那對果蠅來說就是致命的。
但在IPC消融面前，這個“致命”也不算什麼了。
代謝降低後，果蠅發育幾乎不受影響
科學家試圖利用數學模型來模擬這個調控過程。
不得不說，基因調控網絡中各個節點的相互作用實在是太複雜了，搞清楚每個特定的通路是不現實也沒必要的，直接把目光放到動態變化上就好了。
科學家套用了數學理論中常用的控制理論，提出了“反饋控制”理論。
簡單來說，這個調控網絡的變化就是一個瞬時的輸入/輸出過程：某個刺激作為“輸入”，激活相關的調控基因表達，“輸出”蛋白；反過來，多個控制元件檢測到蛋白水平的變化，同時、獨立地在轉錄、轉錄後修飾、翻譯等多個水平上抑制，保證這個“輸入”只作用短短一瞬間。
整個網絡應該和蛋白水平一樣是瞬時波動的
反饋控制示意圖
在這個基礎上，再加上一定的容錯空間，模型就建成了。
在這個模型中，隨意去掉一個抑制基因，發育的錯誤率就會大大上升。但是當科學家調低了代謝，把ATP利用率降低50%後，少個抑制基因也並不會造成嚴重後果。
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
左：正常果蠅
右：IPCs消融果蠅
在IPC缺失的基礎上，科學家進一步敲除了果蠅的一個microRNA，miR-7。miR-7和果蠅眼部感光細胞的發育有關，按理說在miR-7缺陷的情況下，果蠅成蟲會發生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏IPC帶來的緩慢的新陳代謝，讓miR-7缺陷似乎變得無關緊要了，果蠅們還是慢慢地發育出了完整的雙眼複眼。
雖然基因缺陷，但代謝低也能正常發育（右）
研究者還嘗試敲除了另外一個與果蠅剛毛表型有關的基因，結果也是類似的。一系列分析顯示，IPC消融抑制了基因突變的表型發育，這些突變基因主要是一些在轉錄、轉錄後修飾和翻譯水平上抑制其他基因的基因。
看來代謝影響發育的祕密要落在這些“抑制基因”上了。
要搞就不如搞大一點。
科學家們決定把果蠅體內一整套抑制基因全搞掉。嗯，446個microRNA，一個也不要了。
這個操作起來倒也不是非常困難。因為所有microRNA的合成和功能都要涉及到兩個關鍵基因，Dcr-1和Ago1。這倆基因任意缺失一個，那對果蠅來說就是致命的。
但在IPC消融面前，這個“致命”也不算什麼了。
代謝降低後，果蠅發育幾乎不受影響
科學家試圖利用數學模型來模擬這個調控過程。
不得不說，基因調控網絡中各個節點的相互作用實在是太複雜了，搞清楚每個特定的通路是不現實也沒必要的，直接把目光放到動態變化上就好了。
科學家套用了數學理論中常用的控制理論，提出了“反饋控制”理論。
簡單來說，這個調控網絡的變化就是一個瞬時的輸入/輸出過程：某個刺激作為“輸入”，激活相關的調控基因表達，“輸出”蛋白；反過來，多個控制元件檢測到蛋白水平的變化，同時、獨立地在轉錄、轉錄後修飾、翻譯等多個水平上抑制，保證這個“輸入”只作用短短一瞬間。
整個網絡應該和蛋白水平一樣是瞬時波動的
反饋控制示意圖
在這個基礎上，再加上一定的容錯空間，模型就建成了。
在這個模型中，隨意去掉一個抑制基因，發育的錯誤率就會大大上升。但是當科學家調低了代謝，把ATP利用率降低50%後，少個抑制基因也並不會造成嚴重後果。
正常代謝（左），50%代謝（右）
科學家還特意模擬了前面試驗做過的miR-7突變，得出的數據顯示突變與非突變情況下蛋白表達的動態軌跡的差異，基本可以通過降低代謝來抵消。
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
左：正常果蠅
右：IPCs消融果蠅
在IPC缺失的基礎上，科學家進一步敲除了果蠅的一個microRNA，miR-7。miR-7和果蠅眼部感光細胞的發育有關，按理說在miR-7缺陷的情況下，果蠅成蟲會發生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏IPC帶來的緩慢的新陳代謝，讓miR-7缺陷似乎變得無關緊要了，果蠅們還是慢慢地發育出了完整的雙眼複眼。
雖然基因缺陷，但代謝低也能正常發育（右）
研究者還嘗試敲除了另外一個與果蠅剛毛表型有關的基因，結果也是類似的。一系列分析顯示，IPC消融抑制了基因突變的表型發育，這些突變基因主要是一些在轉錄、轉錄後修飾和翻譯水平上抑制其他基因的基因。
看來代謝影響發育的祕密要落在這些“抑制基因”上了。
要搞就不如搞大一點。
科學家們決定把果蠅體內一整套抑制基因全搞掉。嗯，446個microRNA，一個也不要了。
這個操作起來倒也不是非常困難。因為所有microRNA的合成和功能都要涉及到兩個關鍵基因，Dcr-1和Ago1。這倆基因任意缺失一個，那對果蠅來說就是致命的。
但在IPC消融面前，這個“致命”也不算什麼了。
代謝降低後，果蠅發育幾乎不受影響
科學家試圖利用數學模型來模擬這個調控過程。
不得不說，基因調控網絡中各個節點的相互作用實在是太複雜了，搞清楚每個特定的通路是不現實也沒必要的，直接把目光放到動態變化上就好了。
科學家套用了數學理論中常用的控制理論，提出了“反饋控制”理論。
簡單來說，這個調控網絡的變化就是一個瞬時的輸入/輸出過程：某個刺激作為“輸入”，激活相關的調控基因表達，“輸出”蛋白；反過來，多個控制元件檢測到蛋白水平的變化，同時、獨立地在轉錄、轉錄後修飾、翻譯等多個水平上抑制，保證這個“輸入”只作用短短一瞬間。
整個網絡應該和蛋白水平一樣是瞬時波動的
反饋控制示意圖
在這個基礎上，再加上一定的容錯空間，模型就建成了。
在這個模型中，隨意去掉一個抑制基因，發育的錯誤率就會大大上升。但是當科學家調低了代謝，把ATP利用率降低50%後，少個抑制基因也並不會造成嚴重後果。
正常代謝（左），50%代謝（右）
科學家還特意模擬了前面試驗做過的miR-7突變，得出的數據顯示突變與非突變情況下蛋白表達的動態軌跡的差異，基本可以通過降低代謝來抵消。
降低代謝蛋白表達動態幾乎完全正常（右）
現在看來，多重抑制基因的存在就像是基因表達系統的緩衝。當代謝水平很高，機體想要快速長長長的時候，這些抑制基因就集體出動，儘量保障發育過程走在正規上；當代謝水平很低，抑制基因們就可以閒著，只派少數幹活就行了。
這也算是面對複雜環境，冥冥之手給予的一條進化安全帶吧。
編輯神叨叨
回答BioTalker關於這個研究到底有啥用的疑問。
通訊作者在採訪中提到，腫瘤具有極高的代謝活性，如果能夠有針對性地降低腫瘤的新陳代謝，那麼可能可以阻止致癌突變的表型表達。
（討厭你們實用主義者）
參考資料：
[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30686-5#%20
[2]https://news.northwestern.edu/stories/2019/07/slowing-metabolism-can-prevent-detrimental-effects-of-genetic-mutations/
"生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
左：正常果蠅
右：IPCs消融果蠅
在IPC缺失的基礎上，科學家進一步敲除了果蠅的一個microRNA，miR-7。miR-7和果蠅眼部感光細胞的發育有關，按理說在miR-7缺陷的情況下，果蠅成蟲會發生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏IPC帶來的緩慢的新陳代謝，讓miR-7缺陷似乎變得無關緊要了，果蠅們還是慢慢地發育出了完整的雙眼複眼。
雖然基因缺陷，但代謝低也能正常發育（右）
研究者還嘗試敲除了另外一個與果蠅剛毛表型有關的基因，結果也是類似的。一系列分析顯示，IPC消融抑制了基因突變的表型發育，這些突變基因主要是一些在轉錄、轉錄後修飾和翻譯水平上抑制其他基因的基因。
看來代謝影響發育的祕密要落在這些“抑制基因”上了。
要搞就不如搞大一點。
科學家們決定把果蠅體內一整套抑制基因全搞掉。嗯，446個microRNA，一個也不要了。
這個操作起來倒也不是非常困難。因為所有microRNA的合成和功能都要涉及到兩個關鍵基因，Dcr-1和Ago1。這倆基因任意缺失一個，那對果蠅來說就是致命的。
但在IPC消融面前，這個“致命”也不算什麼了。
代謝降低後，果蠅發育幾乎不受影響
科學家試圖利用數學模型來模擬這個調控過程。
不得不說，基因調控網絡中各個節點的相互作用實在是太複雜了，搞清楚每個特定的通路是不現實也沒必要的，直接把目光放到動態變化上就好了。
科學家套用了數學理論中常用的控制理論，提出了“反饋控制”理論。
簡單來說，這個調控網絡的變化就是一個瞬時的輸入/輸出過程：某個刺激作為“輸入”，激活相關的調控基因表達，“輸出”蛋白；反過來，多個控制元件檢測到蛋白水平的變化，同時、獨立地在轉錄、轉錄後修飾、翻譯等多個水平上抑制，保證這個“輸入”只作用短短一瞬間。
整個網絡應該和蛋白水平一樣是瞬時波動的
反饋控制示意圖
在這個基礎上，再加上一定的容錯空間，模型就建成了。
在這個模型中，隨意去掉一個抑制基因，發育的錯誤率就會大大上升。但是當科學家調低了代謝，把ATP利用率降低50%後，少個抑制基因也並不會造成嚴重後果。
正常代謝（左），50%代謝（右）
科學家還特意模擬了前面試驗做過的miR-7突變，得出的數據顯示突變與非突變情況下蛋白表達的動態軌跡的差異，基本可以通過降低代謝來抵消。
降低代謝蛋白表達動態幾乎完全正常（右）
現在看來，多重抑制基因的存在就像是基因表達系統的緩衝。當代謝水平很高，機體想要快速長長長的時候，這些抑制基因就集體出動，儘量保障發育過程走在正規上；當代謝水平很低，抑制基因們就可以閒著，只派少數幹活就行了。
這也算是面對複雜環境，冥冥之手給予的一條進化安全帶吧。
編輯神叨叨
回答BioTalker關於這個研究到底有啥用的疑問。
通訊作者在採訪中提到，腫瘤具有極高的代謝活性，如果能夠有針對性地降低腫瘤的新陳代謝，那麼可能可以阻止致癌突變的表型表達。
（討厭你們實用主義者）
參考資料：
[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30686-5#%20
[2]https://news.northwestern.edu/stories/2019/07/slowing-metabolism-can-prevent-detrimental-effects-of-genetic-mutations/
生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
左：正常果蠅
右：IPCs消融果蠅
在IPC缺失的基礎上，科學家進一步敲除了果蠅的一個microRNA，miR-7。miR-7和果蠅眼部感光細胞的發育有關，按理說在miR-7缺陷的情況下，果蠅成蟲會發生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏IPC帶來的緩慢的新陳代謝，讓miR-7缺陷似乎變得無關緊要了，果蠅們還是慢慢地發育出了完整的雙眼複眼。
雖然基因缺陷，但代謝低也能正常發育（右）
研究者還嘗試敲除了另外一個與果蠅剛毛表型有關的基因，結果也是類似的。一系列分析顯示，IPC消融抑制了基因突變的表型發育，這些突變基因主要是一些在轉錄、轉錄後修飾和翻譯水平上抑制其他基因的基因。
看來代謝影響發育的祕密要落在這些“抑制基因”上了。
要搞就不如搞大一點。
科學家們決定把果蠅體內一整套抑制基因全搞掉。嗯，446個microRNA，一個也不要了。
這個操作起來倒也不是非常困難。因為所有microRNA的合成和功能都要涉及到兩個關鍵基因，Dcr-1和Ago1。這倆基因任意缺失一個，那對果蠅來說就是致命的。
但在IPC消融面前，這個“致命”也不算什麼了。
代謝降低後，果蠅發育幾乎不受影響
科學家試圖利用數學模型來模擬這個調控過程。
不得不說，基因調控網絡中各個節點的相互作用實在是太複雜了，搞清楚每個特定的通路是不現實也沒必要的，直接把目光放到動態變化上就好了。
科學家套用了數學理論中常用的控制理論，提出了“反饋控制”理論。
簡單來說，這個調控網絡的變化就是一個瞬時的輸入/輸出過程：某個刺激作為“輸入”，激活相關的調控基因表達，“輸出”蛋白；反過來，多個控制元件檢測到蛋白水平的變化，同時、獨立地在轉錄、轉錄後修飾、翻譯等多個水平上抑制，保證這個“輸入”只作用短短一瞬間。
整個網絡應該和蛋白水平一樣是瞬時波動的
反饋控制示意圖
在這個基礎上，再加上一定的容錯空間，模型就建成了。
在這個模型中，隨意去掉一個抑制基因，發育的錯誤率就會大大上升。但是當科學家調低了代謝，把ATP利用率降低50%後，少個抑制基因也並不會造成嚴重後果。
正常代謝（左），50%代謝（右）
科學家還特意模擬了前面試驗做過的miR-7突變，得出的數據顯示突變與非突變情況下蛋白表達的動態軌跡的差異，基本可以通過降低代謝來抵消。
降低代謝蛋白表達動態幾乎完全正常（右）
現在看來，多重抑制基因的存在就像是基因表達系統的緩衝。當代謝水平很高，機體想要快速長長長的時候，這些抑制基因就集體出動，儘量保障發育過程走在正規上；當代謝水平很低，抑制基因們就可以閒著，只派少數幹活就行了。
這也算是面對複雜環境，冥冥之手給予的一條進化安全帶吧。
編輯神叨叨
回答BioTalker關於這個研究到底有啥用的疑問。
通訊作者在採訪中提到，腫瘤具有極高的代謝活性，如果能夠有針對性地降低腫瘤的新陳代謝，那麼可能可以阻止致癌突變的表型表達。
（討厭你們實用主義者）
參考資料：
[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30686-5#%20
[2]https://news.northwestern.edu/stories/2019/07/slowing-metabolism-can-prevent-detrimental-effects-of-genetic-mutations/
生命是一張由數萬個基因共同編織的網絡。
打個比方，它就像一個有超多變量調控的方程，面對一般的小bug，它也有自我調整能力，但漏洞一旦超過這個範圍，就會導致整個程序的崩塌。
如何避免全盤崩潰？你可能想不到，最簡單的答案竟然是，放慢運算速度。
圖源 | elife.org
近期《細胞》雜誌上發佈了一項顛覆認知的新研究[1]。來自美國西北大學的科學家們發現，降低果蠅的代謝水平竟然就可以避免某些突變表型的出現，甚至可以完全繞過致死突變的不利影響。
要知道，我們一直認為microRNA是發育中不可或缺的，但是這項研究發現，降低代謝竟然能讓完全沒有microRNA的果蠅正常發育到成蟲！用通訊作者自己的話說，“這顛覆了我們所知的一切發育範式”。
研究者提出，這是由於基因網絡內部的“反饋控制”。當新陳代謝減緩，機體就有了更多的時間去糾正錯誤。這些基因突變的果蠅在正常速度下發育，就會出現問題；當降低速度，雖然生長變慢了，但是發育完全正常。
研究者利用數學模型模擬了基因網絡的多層調控。在降低50%代謝的情況下，數百個致死突變都無法發揮它們應有的“殺手本色”。
這有助於解釋，為什麼工廠裡飼養的“速成雞”會出現更多的發育問題，而熱量限制又為什麼與長壽有關。
再想得遠一些，基因這種反饋調控，能夠讓機體適應更廣泛的代謝條件。生命得以穿越進化史上環境不同的時期，反饋調控功不可沒。
在不同的代謝和突變條件下，調控網絡有波動
先來說說生命是如何開始的吧。
機體的發育是一系列複雜的事件，包括細胞分裂、生長、分化、運動、凋亡等等，這些事件在時空尺度上的有序性保證了各種功能的正常運轉。說到底，各種不同的細胞都起源於祖細胞，它們的分化是由基因表達的變化驅動的。各種基因調控因子，比如說轉錄因子，依序被激活和抑制。它們之間的相互作用，夠成了龐大恢弘的基因調控網絡（GRN）。
總的來說，發育的秩序和速度是一個物種的固有屬性，小孩子大多1歲左右開始學會說話走路就是這個道理。但是在某些外部環境條件的影響下，發育速度也會發生變化。比如，很多變溫動物的發育都受到溫度的影響。又比如，對包括人類在內的許多物種來說，飲食攝入也會影響到機體的生長速度和發育速度。
可見，基因調控網絡是有“彈性”的。
只不過這張大網明顯彈性有限。人類已經培育出了能夠快速生長的肉雞品種，但它們發育週期縮短的同時，也更常出現肌肉和骨骼的發育異常；部分人類和動物在發育早期因種種原因遭遇延遲，那麼它們隨後會代償性地超速發育，這個過程往往與各種發育和生理缺陷相關。
圖源 | TED.com
我想你應該發現關鍵了——發育速度，或者說是，代謝。
其實早在1915年，摩爾根就發現了相關的現象。對，就是那個靠研究紅眼果蠅拿了諾獎的摩爾根。他在論文中提到，限制果蠅的食物攝取，可以抑制某些基因突變表型的產生。遺憾的是，摩爾根雖然覺得這個現象很好玩，但卻沒有進行深入的研究。
好，接下來就是今天的正題了。代謝，到底能在什麼程度上影響基因調控呢？
為了搞清楚這個問題，科學家們第一步是製作一個代謝降低的動物模型。他們瞄準了大腦內的胰島素產生細胞（IPCs）。
IPCs不表達，可以限制胰島素樣肽的合成和釋放，減少葡萄糖消耗，同時降低ATP複合酶的水平，從整體上減少動物的代謝。
通過基因工程手段消融IPCs的果蠅，發育速度大約延遲了70%，成蟲雖然體型比較小，但是生理上是正常的。
左：正常果蠅
右：IPCs消融果蠅
在IPC缺失的基礎上，科學家進一步敲除了果蠅的一個microRNA，miR-7。miR-7和果蠅眼部感光細胞的發育有關，按理說在miR-7缺陷的情況下，果蠅成蟲會發生眼部畸形。
但奇怪的是，缺乏IPC帶來的緩慢的新陳代謝，讓miR-7缺陷似乎變得無關緊要了，果蠅們還是慢慢地發育出了完整的雙眼複眼。
雖然基因缺陷，但代謝低也能正常發育（右）
研究者還嘗試敲除了另外一個與果蠅剛毛表型有關的基因，結果也是類似的。一系列分析顯示，IPC消融抑制了基因突變的表型發育，這些突變基因主要是一些在轉錄、轉錄後修飾和翻譯水平上抑制其他基因的基因。
看來代謝影響發育的祕密要落在這些“抑制基因”上了。
要搞就不如搞大一點。
科學家們決定把果蠅體內一整套抑制基因全搞掉。嗯，446個microRNA，一個也不要了。
這個操作起來倒也不是非常困難。因為所有microRNA的合成和功能都要涉及到兩個關鍵基因，Dcr-1和Ago1。這倆基因任意缺失一個，那對果蠅來說就是致命的。
但在IPC消融面前，這個“致命”也不算什麼了。
代謝降低後，果蠅發育幾乎不受影響
科學家試圖利用數學模型來模擬這個調控過程。
不得不說，基因調控網絡中各個節點的相互作用實在是太複雜了，搞清楚每個特定的通路是不現實也沒必要的，直接把目光放到動態變化上就好了。
科學家套用了數學理論中常用的控制理論，提出了“反饋控制”理論。
簡單來說，這個調控網絡的變化就是一個瞬時的輸入/輸出過程：某個刺激作為“輸入”，激活相關的調控基因表達，“輸出”蛋白；反過來，多個控制元件檢測到蛋白水平的變化，同時、獨立地在轉錄、轉錄後修飾、翻譯等多個水平上抑制，保證這個“輸入”只作用短短一瞬間。
整個網絡應該和蛋白水平一樣是瞬時波動的
反饋控制示意圖
在這個基礎上，再加上一定的容錯空間，模型就建成了。
在這個模型中，隨意去掉一個抑制基因，發育的錯誤率就會大大上升。但是當科學家調低了代謝，把ATP利用率降低50%後，少個抑制基因也並不會造成嚴重後果。
正常代謝（左），50%代謝（右）
科學家還特意模擬了前面試驗做過的miR-7突變，得出的數據顯示突變與非突變情況下蛋白表達的動態軌跡的差異，基本可以通過降低代謝來抵消。
降低代謝蛋白表達動態幾乎完全正常（右）
現在看來，多重抑制基因的存在就像是基因表達系統的緩衝。當代謝水平很高，機體想要快速長長長的時候，這些抑制基因就集體出動，儘量保障發育過程走在正規上；當代謝水平很低，抑制基因們就可以閒著，只派少數幹活就行了。
這也算是面對複雜環境，冥冥之手給予的一條進化安全帶吧。
編輯神叨叨
回答BioTalker關於這個研究到底有啥用的疑問。
通訊作者在採訪中提到，腫瘤具有極高的代謝活性，如果能夠有針對性地降低腫瘤的新陳代謝，那麼可能可以阻止致癌突變的表型表達。
（討厭你們實用主義者）
參考資料：
[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30686-5#%20
[2]https://news.northwestern.edu/stories/2019/07/slowing-metabolism-can-prevent-detrimental-effects-of-genetic-mutations/
本文作者 | 代絲雨
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