近日，日本曝出明星抗癌藥Opdivo出現嚴重副作用的新聞，給最近大熱的免疫藥物PD-1澆了一盆涼水。
此次涉事的PD-1藥物為百時美施貴寶（BMS）旗下俗稱“O藥”的納武利尤單抗注射液（nivolumab injection）——Opdivo，在中國商品名為歐狄沃。2014年7月，Opdivo成為全球第一個獲批上市的PD-1免疫檢查點抑制劑。
2018年6月15日，CFDA正式批准O藥在中國上市，這也是國內首個獲批上市的PD-1抑制劑，用於治療部分非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
01 “O藥”副作用致死？
先來看下什麼事。5月9日，日本共同社報道，據日本厚生勞動省（PSEHB）安全司司長通知，根據上市後藥物不良反應案例的積累，為引起醫療保健專業人員等的關注，Opdivo包裝說明書進行了更改，在“臨床顯著不良反應”項目中增加了“垂體功能障礙（CTCAE 4級以上或皮質醇小於4.0μg/dL的嚴重病例）”的描述。
據報道，已有11例垂體功能障礙與Opdivo存在因果關係，包括3例黑色素瘤和8例非小細胞肺癌患者，2018年11月7日，有一例非小細胞肺癌死亡病例。
Opdivo在日本的所有者小野製藥株式會社（Ono）在5月10號發表聲明迴應了這一事件，“儘管Opdivo導致該事件的機制尚不清楚，但ONO認為由於其增強免疫應答的作用，不能排除Opdivo施用引起該事件的可能性。”
簡單歸納總結一下企業方的觀點：這些患者並不一定是因為Opdivo發生了副作用反應，但可能有一定的關係。
對於此次發生的腦垂體炎副作用在中國的情況，BMS中國方面回覆21新健康稱：
腦垂體炎作為罕見不良反應，已在全球及中國獲批適應症產品說明書中標明，用以提醒醫療專業人士發現並及時採取相應措施。總體而言，相較於化療，腫瘤免疫治療的安全性及耐受性良好。
2018年6月，歐狄沃（Opdivo）在中國獲批用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。截至目前，在中國衛生監管部門所批准的適應症範圍內，未獲悉類似潛在不良事件。
據BMS稱，Opdivo目前已在全球超過65個國家及地區獲得批准，使用患者超過30萬。作為目前在非小細胞肺癌免疫治療研究中隨訪時間最長的PD-1抑制劑，歐狄沃將晚期非小細胞肺癌患者的五年生存率由過去的不到5%提高到了16%。
21新健康查閱了美國食品和藥物管理局FDA批准Opdivo時的不良反應表述，由於nivolumab（即Opdivo）在美國獲批了多個適應症，列舉幾個如下：
2016年5月17日，FDA批准nivolumab用於霍奇金淋巴瘤。最常見（報告至少20％）不良反應是疲勞、上呼吸道感染、咳嗽、發熱和腹瀉。其他常見不良反應（報告至少10％）包括皮疹、瘙癢、肌肉骨骼疼痛、噁心、嘔吐、腹痛、頭痛、周圍神經病變、關節痛、呼吸困難、輸液相關反應、甲狀腺功能減退或甲狀腺炎。
其他免疫介導的不良反應發生在1％至5％的患者中，包括皮疹、肺炎、肝炎、甲亢和結腸炎；21％的患者報告了嚴重的不良反應；1％至3％的患者中有嚴重不良反應包括肺炎、胸腔積液、發熱、輸液相關反應和皮疹。
2017年2月2日，FDA批准nivolumab治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。最常見的不良反應是疲勞、肌肉骨骼疼痛、噁心和食慾減退。14名患者死於疾病進展以外的原因，其中4名死於肺炎或因nivolumab引起的心血管衰竭。不良反應導致17％的患者停用劑量。
2018年8月16日，FDA批准nivolumab用於轉移性小細胞肺癌的三線治療，也就是中國獲批的適應症。在245名患者中，最常見（≥20％）的不良反應是疲勞、食慾減退、肌肉骨骼疼痛、呼吸困難、噁心、腹瀉、便祕和咳嗽。nivolumab在10％的患者中停止了不良反應，25％的患者至少有一次因不良反應而停藥。45％的患者出現嚴重不良反應。最常見（≥2％）的嚴重不良反應是肺炎、呼吸困難、胸腔積液和脫水。
02 網紅“PD-1”
O藥是近年來不折不扣的“網紅”抗癌藥之一，其高關注度也讓這次副作用事件充滿爭議。
O藥與其所屬的PD-1抗體類藥物，是近年來醫學領域最熱門的免疫治療，也是最具前景的研究方向之一。
不同於傳統藥物的治療邏輯，免疫療法並不直接殺傷癌細胞，其作用對象是免疫細胞，主要靠激發或調動人體自身的免疫系統，動員免疫細胞進行抗癌。
打個比方，人體自身的免疫系統其實很強大，本是可以自動識別癌細胞然後進行攻擊的。但癌細胞會狡猾地偽裝自己，以逃過免疫細胞的監控，讓免疫系統“踩剎車”。免疫療法的基本邏輯就是用別的辦法讓免疫細胞鬆開剎車，繼續識別和攻擊癌細胞。
但由於在人體正常組織裡激活了免疫機制起效，在此過程中也有可能調動不針對癌細胞的免疫反應而導致攻擊正常細胞，就會對正常的組織、器官有影響，引發炎症等副作用。比如出現肺炎的副作用是因為肺部免疫細胞太強大了，導致肺部細胞出現一些損傷，腦垂體炎也是類似的機制。這類的反應即為“免疫相關不良事件”（immune-related adverse events，irAE）。
除了大家熟知的PD-1，另一個“網紅”CAR-T也是免疫療法的一種。
目前，免疫治療的研究熱點包括三類：腫瘤疫苗、過繼細胞免疫療法和免疫檢查點抑制劑。
腫瘤治療性疫苗以2010年4月FDA批准的全球首個用於治療前列腺癌的Provenge為代表，也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細胞免疫療法。2017年1月，中國三胞集團以8.19億美元收購Valeant旗下生物醫藥公司Dendreon100%股權，成為Provenge的擁有者。
過繼細胞免疫療法包括嵌合抗原受體修飾（CAR）的T細胞療法、TCR療法、TIL療法等。
免疫檢查點抑制劑以目前上市的PD-1抑制劑（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑制劑（Tecentriq）和CTLA4抑制劑（Yervoy）為代表；據Evaluate Pharma預測，2020年全球免疫檢查點抑制劑市場規模為350億美元。
2018年10月1日，年度諾貝爾生理學及醫學獎公佈，獲獎者是免疫療法領域的兩位“大牛”：美國的詹姆斯•艾利森（James Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo），獲獎理由是表彰二位在腫瘤免疫領域（PD-1）做出的貢獻。
本庶佑即為是發現Opdivo的大功臣。他首次發現PD-1是激活T淋巴細胞的誘導基因，其後研究揭示了PD-1是免疫反應的負調節因子，為後續進一步成功發展PD-1抗體奠定了基礎，其中包括納武單抗以及派姆單抗。從1996年到2016年，小野製藥與本庶佑共同申報了8項關於PD-1、PD-L1或PD-L2的專利，並在2014年4月把PD-1抑制劑（nivolumab）推向可用於臨床治療的藥物。
2011年，百時美施貴寶與小野製藥株式會社簽署合作協議，獲得在全球（除日本、韓國和中國臺灣之外）開發和上市nivolumab的特許權，小野製藥當時保留了對該單抗的所有權。
03 警惕新型“副作用”
PD-1能成為網紅，當然肯定是有療效的，不然各家藥企也不會研發扎堆、上市就打價格戰。
本庶佑本人對PD-1療效給出了高度肯定，“我們現在幾乎已經站在了打開治療腫瘤的通道大門之前，很快就可以發現能夠治療腫瘤、類似盤尼西林的藥物。PD-1的發現，跟在傳染性疾病或細菌性疾病領域發現了青黴素一樣重要。也許在接下來的二十年裡，癌症將不再是人類的一個主要死因。”
但與此同時，PD-1也不是萬能神藥，藥物都有副作用，只是比例、程度不同；免疫療法的副作用一直存在，腦垂體炎也是業內早有認知的副作用。
5月19日，在第二屆百濟神州實體腫瘤高峰論壇上，百濟神州高級副總裁汪來也迴應了這一問題，“PD-1對於腦垂體方面的影響早有披露，這個嚴重副作用的發生率很低。PD-1會激發自身免疫的反應，而自身免疫激發之後在不同組織裡會對自身器官有一定影響。現在大家對於PD-1抗體產生的毒副作用有越來越多的認識，能及早治療、干預，比如用一些激素基本上都能把它控制住。”
中國醫學科學院腫瘤醫院主任醫師王潔教授說，在肺癌領域，發病率、死亡率在國內都居首位，是最具有挑戰性之一的瘤種。“非常幸運，肺癌無論在靶向治療還是免疫治療上都一路高歌，在一些特殊的亞型裡更是屢戰屢勝。但在這樣的情形之下，一定要冷靜。”王潔認為，說免疫治療是“神藥”，從某種角度來說未必不可，因為它實現了一種對病人可能傷害比較小的治療。“免疫治療的五年生存率數據比以往傳統治療方式翻了幾倍，但還是遠遠不夠，如果不加篩選去做治療，客觀緩解率只有10%—20%。免疫治療在不同階段涵蓋的因素是不一樣的，應該組合起來建立一個體系，在臨床研究設計的時候，應該真正設計出能夠解決我們中國患者問題的方案。”
同時，廣東省人民醫院終身主任、中國胸部腫瘤協作組（CTONG）主席吳一龍教授強調了副作用的風險：
“第一個問題是免疫治療為什麼熱起來？首先免疫治療跟過去的治療有一個非常大的不同點，就是泛瘤種，幾乎所有的瘤種都可以試一試。泛瘤種在中國每年幾百萬，每個腫瘤都有希望用到，熱度就起來了。
“第二，在免疫治療中，一部分病人是可以治癒的，過去完全不可能治癒的肺癌，現在五年生存率有16%。原本老百姓心目中的不治之症，現在有五分之一的稻草，是不是就熱起來了？
“但是要看到，五分之一的病人能獲益，也就是有五分之四的病人是不能獲益的，也就是說大部分病人還是不能從免疫治療得到好處。這意味著病人家屬對免疫治療的期望值不能太高，不能說用下去一定有效。如何解決問題，是我們的任務，怎麼把五分之一的有效率提升為變成五分之四，這是我們未來一段時間的工作。
“另外，免疫治療跟過去的治療方法副作用是不一樣的，比較低，可以接受。但是免疫治療帶來一些我們見都沒見過的副作用，這一點必須引起大家警惕。坐立不安，原來只有在精神病才看到，而現在免疫治療帶來了這樣的問題。剛剛公佈的垂體炎，以前就沒有見過。所以我們期望值不能太高，還要警惕它的副作用。
“因此我們在學術推廣免疫治療時強調，要非常慎重地使用，而且我們必須培養一批醫生意識到這個併發症、並會處理，這樣才安全。只有一定的熱度再加上一定的理性，兩者結合，才能讓免疫治療發揮更大的作用。”
回看國內目前競爭得如火如荼的PD-1格局，加上快要獲批的恆瑞，目前國內上市的PD-1單抗藥物即將達到5家，此前4個分別是進口的BMS旗下Opdivo（歐迪沃）、默沙東的Keytruda（可瑞達），和國產的君實生物（拓益）和信達生物（達伯舒），緊隨其後的還有尚未獲批的百濟神州。
相較於其他幾家PD-1單抗，恆瑞的卡瑞利珠單抗關鍵臨床數據以及藥物與可瑞達/歐迪沃臨床數據對比中，臨床獲益是確定的，但業內討論比較多的是其皮膚毛細血管增生不良反應，這是其他家沒有出現過的新的不良反應。
據Evaluate Pharma數據，2022年全球腫瘤治療市場將達到1920億美元，其中PD-1/ PD-L1貢獻接近300億美元，到2022年，Opdivo、Keytruda、Tecentriq的銷售額將分別達到99.12億、95.09億和49.37億美元，位列全球藥品銷售的第3、4和18位。
從目前在國內銷售情況看，上海醫藥為O藥和K藥的全國總代理商，據其2018年三季報，截至報告期末，Opdivo銷售收入為1.9億元，Keytruda分銷收入為1.5億元。
君實2018年報顯示，營收292.76萬元，同比下降94.63%。研發支出5.38億元，同比增長近一倍。銷售和渠道支出2030.4萬元。2018年下半年開始，公司新組建了超過200人的商業化團隊，為抗PD-1單抗拓益的上市做商業化準備。君實2019年一季報營收7907萬元，主要來自於特瑞普利單抗的銷售，這也是開售一個月的銷售額。
扎堆上市的PD-1是療效、價格、產能、適應症、渠道和營銷能力的競爭，更是安全、副作用的競爭。怎麼拿下中國市場，讓更多患者獲益，仍舊路漫漫。
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