幾十年來，阿司匹林和以阿司匹林為基礎的雙聯抗血小板治療（DAPT，阿司匹林聯合一種P2Y12受體抑制劑），一直被廣泛應用於動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的一級和二級預防。阿司匹林通過不可逆地抑制血小板功能，降低了動脈粥樣硬化風險，但也增加了出血風險，特別是胃腸道出血風險。近年來，阿司匹林在心血管疾病（CVD）二級預防中的價值在不斷弱化，在一級預防中的地位則面臨著更大的挑戰。因此，如何優化抗血小板治療仍然是臨床面臨的一個重大問題。
作者：顏紅兵
單位：國家心血管病中心
中國醫學科學院阜外醫院
顏紅兵教授在2019年南方會上作報告
一. 阿司匹林面臨的挑戰
越來越多的證據顯示，臨床上不加選擇地應用阿司匹林的獲益有限。急性心肌梗死患者應用阿司匹林，可以減少4%的血管事件；在卒中或短暫性腦缺血發作患者中則可以減少1%的血管事件，但阿司匹林在既往沒有缺血事件的穩定性冠心病患者中的價值並不確定。
出血是長期應用阿司匹林最常見、有時可能是嚴重的併發症。一項應用阿司匹林進行一級預防的66000例人群中，阿司匹林導致的胃腸道出血發生率較安慰劑組增加約70%（2.5% vs. 1.4%）。另一項薈萃分析顯示，接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）發生胃腸道出血的患者，30天和1年死亡率增加8倍。雖然阿司匹林導致腦出血並不常見，但是一旦發生，往往是致死性的。
與既往有ASCVD病史的患者相比，既往無相應病史的患者未來發生ASCVD事件的可能性較低，因此臨床醫生和患者更難權衡預防性使用阿司匹林的利弊。這一不確定性反映在國際指南中，例如歐洲ASCVD一級預防指南不建議使用阿司匹林，而美國指南則建議選擇性使用阿司匹林。美國心臟病學會（ACC）剛剛發佈的2019年版CVD一級預防指南下調了預防性使用阿司匹林的建議級別。該指南建議，臨床醫生應當非常有選擇性地為沒有CVD病史的人使用阿司匹林。事實上，與使用阿司匹林相比，優化生活方式、控制血壓和膽固醇更為重要，阿司匹林應當僅限用於CVD風險最高和出血風險極低的人群。
一項包括ARCTIC、DAP、DES LATE、EXCELLENT、 I LOVE IT 2、ISAR SAFE、ITALIC、OPTIDUAL、OPTIMAZE、PRODIGY和SECURITY等研究在內的薈萃分析（J Am Coll Cardiol.2017）顯示，置入冠狀動脈支架後DAPT的時間與出血性死亡密切相關。DAPT研究中，每減少114例心臟不良事件的代價是增加171例嚴重出血。
聯合使用替格瑞洛和100 mg阿司匹林，輕度出血（皮膚和粘膜出血、鼻衄）發生率高，並且可能導致患者停用抗血小板藥物。我們的觀察表明，這種聯合用藥輕度出血的發生率可以達到30%，將阿司匹林劑量減到50 mg或25 mg，輕度出血發生率則大大降低。
回顧性分析阜外醫院2010年1月1日至2017年6月期間接受急診PCI的5516例患者資料，258例（4.7%）患者因晚期或極晚期（平均5.6年）支架內血栓導致心肌梗死，其中停用氯吡格雷者186例（72.1%），停用阿司匹林者83例（32.2%），提示單用阿司匹林可能並不能有效預防晚期或極晚期支架內血栓形成。
上述這些問題促使我們思考，能否在接受PCI的患者中使用替格瑞洛這種不同於氯吡格雷的"多效性"P2Y12受體抑制劑單藥治療。
二. 替格瑞洛單藥治療的有效性如何？
實驗室研究顯示，單用替格瑞洛與替格瑞洛聯合阿司匹林對血小板的抑制作用沒有顯著差異，提示單用替格瑞洛有可能替代替格瑞洛聯合阿司匹林。
2018年8月發表的GLOBAL LEADERS研究結果提示，短期DAPT後長期應用替格瑞洛單藥治療在臨床上可行。該研究比較應用24個月替格瑞洛和1個月阿司匹林（研究組）、12個月DAPT後單用阿司匹林（標準治療組）的差異，以評估短期DAPT後長期應用替格瑞洛單藥治療預防心臟不良事件的效果。結果顯示，與標準治療組比較，研究組沒有減少死亡或Q波心肌梗死複合終點，但是1年後顯示出研究組獲益。然而，GLOBAL LEADERS的不足是，在研究設計時所有臨床終點均為研究者報告，而不是由獨立臨床事件委員會判定，因此可能存在臨床終點偏差。
圖1. GLOBAL LEADERS研究兩年全因死亡結果
ACC 2019年會剛剛發佈了一項由獨立臨床事件委員會裁決事件的GLOBAL LEADERS判定亞組研究（GLASSY研究）的主要結果，即更客觀地判定置入藥物洗脫支架後1個月DAPT繼之替格瑞洛單藥抗血小板治療與標準DAPT的有效性和安全性終點。這項研究由獨立臨床事件委員會來前瞻性判定對報告的事件和潛在未報告事件的觸發因素，進一步評估30天后替格瑞洛單藥治療對GLOBAL LEADERS研究大量分層患者的影響。最新分析顯示，與標準DAPT比較，聯合應用阿司匹林和替格瑞洛1個月繼之替格瑞洛單藥治療，對預防全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或兩年緊急靶血管血運重建無明顯差異，說明1個月後停用阿司匹林並不會使患者在1年內面臨更高的缺血風險，並且與標準治療組相比，研究組可能降低心肌梗死和支架內血栓形成的發生率，同時不增加嚴重出血風險。GLASSY研究有力證實了GLOBAL LEADERS研究的結果，是一項將改變現行指南的研究。
圖2. GLASSY研究次要療效終點
三. 替格瑞洛單藥治療的安全性如何？
如前所述，替格瑞洛聯合100 mg阿司匹林可以增加輕度出血風險。推測其原因可能是替格瑞洛導致循環血液內腺苷濃度增加，使毛細血管擴張，使用相對較大劑量阿司匹林後導致輕度出血增加。減量或停用阿司匹林，可以大大減少這種情況的發生。
高齡（>75歲）是抗血小板治療發生出血併發症的高危因素。ACC 2019年會發表的一項分析比較了GLOBAL LEADERS研究中≤75歲（13403例）、 >75歲（2565例）人群的兩年隨訪結果，雖然兩組之間有效性終點沒有差異，但是>75歲組的支架內血栓發生率較低，出血風險輕度增高。
呼吸困難是替格瑞洛應用中另一種並不少見的不良反應，也可能與替格瑞洛引起的血液腺苷濃度增加有關。一旦發生呼吸困難，可能導致患者使用替格瑞洛的依從性降低。ACC 2019年會發表的一項數據分析了GLOBAL LEADERS研究中8481例穩定性冠心病患者兩年隨訪的結果，替格瑞洛單藥治療組呼吸困難發生率明顯高於對照組（17.8% vs. 6.6%，P=0.001）。然而，兩組的主要終點沒有顯著差異（3.2% vs. 3.8%，P=0.394），兩年的全因死亡率和出血發生率也相當。
四. 哪些患者可能需要長期使用替格瑞洛？
目前臨床上抗血小板治療面臨的一個重大問題是對患者採用"歸類"治療，即將患者簡單地區分為穩定性冠狀動脈疾病和急性冠狀動脈綜合徵（ACS）兩類，然後依據分類來確定患者使用DAPT的種類和時間。
新近的研究顯示，即使對穩定性冠狀動脈疾病患者採用強化的藥物治療，仍然有部分患者存在著脂質、炎症和血栓的三大"殘餘"風險，並且與臨床預後相關，因此，對這類患者需要採用針對性的治療（J Am Coll Cardiol. 2018）。同樣，ACS患者存在這三大風險（J Am Coll Cardiol. 2018），並且與預後相關。
脂質、炎症和血栓這三大風險與抗血小板治療的效果密切相關。因此，對存在這些風險的患者，無論是穩定性冠狀動脈疾病，還是ACS，均應當考慮強化和足夠長時間的抗血小板治療。替格瑞洛由於其多效性，是優先選擇的抗血小板藥物。國產60 mg替格瑞洛的上市，無疑為臨床醫生提供了更多的選擇。
總之，越來越多的證據顯示，長期使用阿司匹林有風險，在目前的DAPT方案中阿司匹林的地位在弱化，替格瑞洛單藥治療可以用於大多數冠心病患者，對於有脂質、炎症和血栓這三大風險的患者，可能需要長期使用替格瑞洛。定期評估患者的這三大風險，對於動態選擇抗血小板治療方案至關重要。
專家簡介
顏紅兵，博士，教授，博士生導師，中國醫學科學院阜外醫院主任醫師，美國心臟病學會會員（FACC），歐洲心臟病學會會員（FESC）。研究方向是急性冠脈綜合徵的轉化醫學。中國醫師協會胸痛專業委員會副主任委員，《中國介入心臟病學雜誌》副主編，《中華心血管病雜誌》等雜誌編委，《International Journal of Cardiology》和《中華醫學雜誌》等雜誌審稿專家。先後承擔過10餘項國家、北京市重大項目和自然科學基金項目；發表文章300篇，專（譯）著50部。
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編輯 王雪萍┆美編 高紅果┆製版 劉明玉
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