累及氣道的一系列肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、囊性纖維化、原發性纖毛運動不良症和非囊性纖維化支氣管擴張，可稱為黏液阻塞性疾病。這些疾病的臨床表現包括咳嗽、咳痰和急性加重，通常與慢性支氣管炎的診斷相關。然而，“慢性支氣管炎”和“高分泌性疾病”均不能充分描述這些疾病的典型特徵：瀰漫性黏液阻塞、氣道壁擴張、慢性炎症和細菌感染；因此，“黏液阻塞”可能是一個更適合的描述性術語。雖然哮喘也可能與瀰漫性氣道黏液阻塞相關，但其病理生理機制不同，因此不能放在這一組疾病中討論。

氣道黏液阻塞的發病機制如圖1A所示。在健康人體內，充分水合的黏液層被迅速地從遠端氣道運輸至氣管。在黏液阻塞性疾病中，上皮在離子-液體運輸、黏蛋白分泌方面有缺陷，或者兼有以上多種缺陷，從而導致黏液超濃縮（脫水）、黏液運輸失敗以及黏液黏附於氣道表面。咳嗽時，氣管內積聚的黏液以痰的形式咳出。小氣道內的黏液無法通過咳嗽清除，因而積聚，形成氣流阻塞、感染和炎症病灶。

圖1A

研究簡介

黏液阻塞的發病機制

黏液阻塞性肺疾病的一個重要特徵是疾病的異質性，即肺的某部分是正常的，而同一肺內的其他部分有嚴重病變。支氣管擴張通常是CT掃描時的突出表現。然而，黏液阻塞性疾病的一個共同特徵是早期表現為小氣道（細支氣管）疾病，病理檢查、計算機斷層掃描和肺功能檢查均可證實。

氣道抵禦感染的方式包括機械清除（黏液），以及氣道上皮細胞分泌到黏液中的抗菌蛋白和肽，抗菌分子和抗體抑制細菌-感染複製時間短，可能只有幾小時。因此，肺部表現出一種動態的“賽馬”現象，比賽的一方是細菌對內源性抗菌抑制作用產生抗性的速度，另一方是對細菌的機械（黏液）清除速度。然而，僅減緩清除速度可能不足以導致疾病。要發生黏液阻塞性疾病，黏液層似乎需要停滯，即氣道腔內形成黏液斑塊和黏液栓。

氣道中黏液斑塊或黏液栓的形成反映了黏蛋白分泌增加，黏蛋白分泌增加通常由病毒感染或誤吸引起，同時伴有新分泌黏蛋白上皮水合不良（圖2A和圖2B）。在超濃縮、瘀滯的黏液斑塊形成時，雙穩態正反饋（“惡性”）黏液-炎症循環開始（圖2C）。最終，嚴重或持續的黏液阻塞（通常伴有氣道中性粒細胞彈性蛋白酶水平升高）驅動支氣管炎發展成這些疾病典型的支氣管擴張或細支氣管擴張性病變。

細菌感染是黏液阻塞性肺疾病的常見特徵。囊性纖維化或其他黏液阻塞性疾病患者的數據表明，黏液阻塞性肺疾病的主要感染部位是腔內黏液斑塊和黏液栓，而不是氣道上皮細胞表面。氧難以通過黏液斑塊擴散至底層代謝活躍的上皮細胞，導致在黏液斑塊內形成缺氧區域（圖2）。對囊性纖維化或COPD患者的微生物組數據分析表明，口腔厭氧菌是黏液阻塞的肺內的主要病原菌。這些數據提示，口-肺誤吸可能是大多數黏液阻塞性疾病早期細菌感染的共同機制。厭氧菌可以改變缺氧黏液環境，促進典型病原體侵入，而這些病原體對依賴於黏液濃度的黏液網格收縮做出反應，形成聚集物或生物膜。還需進一步研究來確定從黏液阻塞性疾病患者痰標本中獲得的口咽微生物是否像典型病原體一樣需治療。

圖2

發作

發作是黏液阻塞性疾病的典型特徵。發作的廣義是患者感覺自己健康狀況發生變化、就醫或醫療機構改變患者治療方案。在所有黏液阻塞性肺疾病中，疾病嚴重程度的總體進展速度（如肺功能喪失）很可能受急性發作率和嚴重程度的顯著影響。與所有黏液阻塞性疾病一樣，既往發作率和嘔吐物誤吸是未來發作率的預測因素，即，與無發作史的患者相比，既往發作頻率較高的患者未來發作的可能性較高。

須指出，發作是疊加在原有的異質性黏液阻塞性肺疾病之上。既往研究提示，某些發作是由原有疾病部位惡化引起，這可能反映了細菌通過遺傳漂變或對局部環境的表型反應而發生的變化。然而，與發作相關的新體檢結果提示，許多發作與疾病擴散到既往未受累部位相關。擴散的一個常見機制可能是嘔吐物誤吸；這一觀點與COPD、非囊性纖維化支氣管擴張或囊性纖維化患者的數據一致。擴散的主要觸發因素很可能是上呼吸道的病毒被吸入肺內。

黏液阻塞性肺病的診斷

疾病特異性標準有助於各種黏液阻塞性肺病的診斷：囊性纖維化的疾病特異性標準是汗液中氯離子水平和基因檢測；COPD的疾病特異性標準是暴露史和肺活量測定；原發性纖毛運動不良症的疾病特異性標準是鼻一氧化氮測定、纖毛波形分析和基因檢測；非囊性纖維化支氣管擴張疾病的特異性標準是CT掃描。此外還有用於黏液阻塞性疾病一般診斷的工具。咳嗽、咳痰和發作頻率等患者相關結局可從一般呼吸問卷獲得。痰內炎症細胞及細胞因子或趨化因子測定有助於確定氣道黏膜阻塞的炎症成分。

黏液濃度和黏蛋白總濃度的測定方法也被探索作為診斷工具。例如，痰內黏蛋白濃度與患者相關結局數據所定義的慢性支氣管炎症狀顯著相關，而接受者操作特徵曲線分析表明黏蛋白濃度是COPD的良好生物標誌物。

黏液阻塞性肺病的治療

囊性纖維化這一黏液阻塞性疾病的疾病特異性治療方法現已問世。依伐卡託（Ivacaftor）是一種CFTR增效劑，已被批准用於攜帶CFTR門控突變和一些剪接突變的囊性纖維化患者。

水合劑

治療黏液阻塞性肺疾病最直接的方法也許是降低病理性黏液的濃度，也就是說將其再水合。目前實現這一目標的有效方法是吸入滲透活性氣溶膠（如高滲鹽水或甘露醇）。離子轉運調節劑正在臨床開發階段。

在黏液阻塞性肺疾病的治療中，高滲鹽水是經過最廣泛檢驗的吸入滲透劑。目前瞭解最詳細的是高滲鹽水用於治療囊性纖維化，高滲鹽水可持續增加黏液纖毛清除、增加FEV1並降低發作頻率。

高滲鹽水吸入療法常用於非囊性纖維化支氣管擴張或原發性纖毛運動不良症患者，目前有一些證明療效的早期證據，而高滲鹽水吸入療法用於COPD患者的痰誘導似乎安全，但尚未驗證其療效。

黏液溶解劑

最近的兩項觀察提示，除了降低黏液濃度具有療效外，作用於異常的黏液網和凝膠特性可能也具有治療效果。

結論

黏液阻塞性疾病的特徵是黏液超濃縮。在導致黏液超濃縮的上皮異常方面，四種黏液阻塞性疾病有所不同，但最終的途徑是相同的，即黏液濃度依賴的黏液斑塊和黏液栓形成。黏附黏液斑塊可能刺激黏液炎症正反饋循環，使黏液斑塊永久存在並對氣道壁造成損傷。以再水合和恢復黏液黏性或彈性為目的的療法是合理的。

目前的困難是如何將這些療法傳遞至小氣道，因為小氣道可能發生黏液完全阻塞，而氣溶膠沉積效率可能很差。然而，在對囊性纖維化患者進行的研究顯示，增效劑逆轉了大氣道和小氣道的黏液阻塞，因此我們認為這些疾病很可能是可以治療的。

參考：Richard C. Boucher, Muco-Obstructive Lung Diseases.N Engl J Med 2019; 380:1941-1953.