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編者按：近年來，學科間的交叉會聚越來越明顯，科技創新成果層出不窮。中國科協與生命科學學會聯合體、清潔能源學會聯合體、信息科技學會聯合體、軍民融合學會聯合體、智能製造學會聯合體聯合，通過長期的跟蹤研究，把握世界科技前沿動態，並定期以“中國科協創新智庫產品”發佈報告。本文主要從細胞命運的轉錄與表觀調控、細胞治療、超分辨技術、細胞衰老、環境汙染與細胞損傷和細胞自噬等六個前沿領域闡述細胞生物學科技最新進展。
一、細胞命運的轉錄與表觀調控
繼十年前發明的基於轉錄因子產生誘導性幹細胞後，在轉錄和表觀遺傳調控分化領域以下幾個方向處於熱點和研究前沿：
1. 使用日趨微量的材料（如單細胞水平）在整體基因組水平獲得各發育階段轉錄調控和表觀遺傳詳細信息和調控網絡；
2. 新的表觀遺傳調控修飾和調控因子發掘，包括DNA修飾，組蛋白修飾，非常規RNA及其功能解析；
3. 模擬體內轉錄調控發展誘導性細胞技術和細胞替代治療；
4. 基於細胞分化信息發展類器官研究；
5. 在體組織器官再生研究；
6. 分化誘導產生的終端功能細胞在臨床前的評估及臨床上的應用。
二、細胞治療
1. 免疫細胞治療：近5年細胞治療領域成就最為突出的是免疫細胞治療。免疫細胞治療中當前療效較為突出的包括CAR-T、TIL、TCR、Treg和DC疫苗等。
CAR-T細胞療法和TIL細胞療法是研究的熱點。美國、歐洲、中國是各腫瘤免疫細胞治療臨床試驗進行最多的地區。
圖1 全球“CAR-T”臨床試驗分佈情況（數據截至2017年1月20日）
2. 細胞與組織工程治療：細胞與組織工程治療相結合，提供了分子、細胞、組織和器官各水平上不同層次的醫療解決方案。近期研究組織工程學方法制造人工β細胞為糖尿病治療提供新的解決方案。此外，研究利用體外3D培養策略，可以實現體外長期維持腎祖細胞，同時，基於人類幹細胞產生的三維微組織有望用於晚期心臟細胞治療。
3. 其他體細胞治療：除此免疫細胞之外，其他體細胞用於疾病治療方面也取得了一定進展。研究發現從長期冷凍保存的人類脂肪組織中成功分離活的脂肪衍生的幹細胞，這對於高齡患者中基於成人幹細胞的治療具有積極影響。此外，移植培養的口腔粘膜上皮細胞也被認為可用於治療角膜緣幹細胞缺陷。
4. 幹細胞治療：幹細胞作為“種子”細胞可參與細胞替代和組織再生，不僅能用於神經退行性病變等由明確細胞類型病變所致的疾病治療，還能通過組織工程和器官再造技術用於組織修復和器官移植，以及新藥開發、基因治療、免疫調控治療等領域。
三、超分辨技術
近5年來的重大進展主要集中在超分辨技術的生物學應用，活細胞超分辨技術的發展，超分辨成像探針的研發，以及與其它成像模態的結合等幾個方面。
1. 超分辨技術的生物學應用
過去幾年是超分辨技術在生物學，特別是細胞生物學研究中蓬勃應用的一個時代。莊小威實驗室發展了分辨率高達7nm的雙物鏡STORM技術，成功發現了神經元軸突中週期排布的微絲環，解析了端粒的T-loop和精子細胞的鈣信號域。Szymborska等人則利用STORM技術解析了核孔的結構。Ricci等人則利用STORM技術發現了核小體的分佈規律。另外，Zhang等人發明的基於光譜解析的多色STORM技術也為多色超分辨成像提供了一個強大工具。
2. 活細胞超分辨技術的發展
活細胞超分辨成像是超分辨技術的重要發展方向。雖然在各種超分辨技術出現早期就有相關活細胞成像的展示，但真正能在活細胞內進行超分辨成像需要解決成像速度、信噪比、光毒性等一系列問題，這些在最近這幾年才出現一些解決方案。
3. 超分辨成像探針的研發
超分辨技術的發展大大依賴於探針的發展。過去幾年出現了大量超分辨探針方面的工作，其中比較重要的有PALM成像的熒光蛋白探針mEos3.2和mMaple3；適用於RESOFLT活細胞超分辨成像熒光蛋白探針的PS-CFP2和G-MarsQ；和適用於非線性SIM的Skylan-NS等。
4. 模態融合
與它成像模態的結合也是超分辨成像技術發展的重要趨勢。
1）發展新的超分辨硬件技術。
2）開發和優化新的探針及其標記方法。
3）發展多模態融合。
4）開發新的數據處理算法。
四、細胞衰老
展望未來，超高分辨率顯微成像技術的發展趨勢應該是滿足生物醫學成像中活體快速成像的需求，即獲得更高的空間分辨率、更快的時間分辨率和更深的成像深度。
衰老是機體各組織器官的功能隨年齡增長而發生退行性變化的過程。目前，衰老生物學的研究已經進入快速發展期，多種關於衰老的生物學假說被相繼提出,涉及整體水平、器官水平、細胞水平基因水平、能量代謝水平等多個層次的各個方面。
在國際上，預防老年病的大科學正在悄然興起。在分子水平研究監測衰老進程以及建立靶向干預機制，已經成為當今醫學生物學的關注焦點和熱門領域。在我國，國家自然科學基金委和科技部立項支持衰老相關疾病的研究。
目前衰老領域的重要進展包括，發現幾種潛在可以延長壽命的小分子藥物；限食延長壽命；異體共生/年輕血液讓衰老組織重生和清除衰老細胞延長機體壽命等方面。另外，最近美國的科學家通過“細胞重編程”不僅可以使培養皿裡的人類皮膚細胞由表及裡都更加年輕，還可以使患有早衰疾病的小白鼠重返青春——消除衰老特徵以及延長30%的壽命。
衰老生物學的根本目標是，找到衰老與長壽的本質原因，尋找延緩衰老並延長壽命的顛覆性技術。目前，飲食限制和增加鍛鍊已經被證明可以延緩衰老。但是對於整個人群來說，需要採取更加明確的干預式的手段，有可能如干細胞治療，小分子攝入等方法來減低衰老的速率。
五、環境汙染和細胞損傷
環境汙染誘導的非致命性細胞損傷的最嚴重形式是對基因組DNA的損傷。基因組的不穩定導致許多疾病（包括癌症、衰老、神經推行性病變等）的發生。因此，基因組穩定性的研究近年來一直是生物醫學研究的熱點和重點。
這從發表的含有基因組穩定性關鍵詞的論文數可窺見一斑。在2017年1月20日，用Genome stability or genome instability為關鍵詞搜索生物醫學領域的最大引擎PUBMED發現在過去50年裡共有29486篇論文發表，其中我國貢獻了1693篇，貢獻率約5.7%。
圖2 我國及全球在該領域發表論文情況
表觀遺傳學是後基因組時代國際競爭最激烈的前沿領域,但環境與健康相關的研究進展緩慢。然而環境與表觀遺傳的交互作用卻是大多數疾病(85%)的根源。
對環境汙染物靶向DNA而造成細胞損傷的作用機制及其生物學效應（基因組不穩定性）的研究比較深入和系統。但是，對RNA/蛋白質/細胞器損傷與修復的研究（尤其是環境汙染物誘導的細胞損傷的研究）亟待加強。
圖3 取得突破的可能領域
六、細胞自噬
近五年來，國際上細胞自噬領域的研究核心團隊主要圍繞著鑑定出的自噬核心基因的功能，自噬的膜動態變化，自噬的調控機制, 選擇性自噬，自噬的生理學功能以及與疾病之間的關係等幾個方面取得了重要進展。
1. 自噬核心基因的功能
在過去五年中，一系列研究系統的闡述了自噬核蛋白在自噬過程中的功能。此外，最近的研究表明，細胞自噬的核心機器還有調控自噬之外的其他功能。
2. 自噬發生過程的膜動態變化
Yoshimori T.實驗室列出一系列實驗證據以期證明自噬體是在內質網-線粒體觸點處形成的。Mizushima N.實驗室發現定位於完整的自噬體外膜上的SNARE家族中的突觸融合蛋白syntaxin 17參與自噬體與溶酶體融合的過程。
3. 自噬的生理學功能以及與疾病之間的關係
自噬還在多個發育和生理過程中發揮重要作用：在小鼠骨骼肌和心肌細胞中發揮作用，在小鼠造血幹細胞抵禦能量缺陷及長期維持幹細胞特性起重要作用；線粒體自噬相關基因與紅細胞生成的關係；自噬與纖毛類疾病相關蛋白的關係；自噬與骨骼發育的調控以及自噬在減緩衰老中的作用。
自噬領域的發展屬於快速上升趨勢，在Pubmed 數據庫中與細胞自噬相關的文獻截至2000年有902 篇，至2012 年有11321 篇，至目前為止已經有25447 篇。科學家們對自噬發生起始、延伸、融合等關鍵步驟，生物膜的動態變化，自噬發生的分子機制和信號調控機制進行了深入研究。
當前最新的研究將從分子、細胞和個體水平系統闡明多細胞生物自噬的調控機制，不僅能提高對重大自噬相關疾病的發病機制的認識，並可為針對這些疾病的藥物研發提供新的靶點。
中國科協生命科學學會聯合體供稿，原文內容有刪減。
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