同仁堂正式成立於嘉慶九年（1804年），是由上海知縣倡議，聯合多家零散的善堂建立的半官方慈善機構，堂址就設在藥王廟貼鄰的喬家民宅，門前的一條小路就叫“同仁輔元堂弄”或“輔元堂弄”，這條路很短，只有三四十米，後來改為“藥局弄95弄”。
該堂的部分經費來自政府的撥款，部分來自團體和私人的捐款，由於是政府出面倡議的善堂，上海各會館公所的捐款額較大，分為一次性的“總捐”和每年一次的“歲捐”，上海實力最強的豆業公所則每月捐款，當然，同仁堂也分配給捐款機構一定的墓穴比例，幫助他們處置同仁的喪葬事宜，據《同治上海縣誌》講，該堂的主要善事分：“——六十貧苦，無依或殘疾，不能謀生者月給錢六百。——施棺，凡貧無以殮者，予之棺並灰砂百斤。——掩埋，凡無主棺木及貧不能葬者，一律收埋。後又建義校、施棉衣、收買字紙，以及代葬、濟急、水龍、放生、收瘞路斃浮屍等事，他如棲流、救生、給過路流民口糧悉預焉，故同仁堂為諸善堂之冠。”
輔元堂由上海人梅益奎、海門人施湘帆、慈溪人韓再橋等發起創建於道光二十三年（1843年），堂址與同仁堂為鄰，主要設賒棺局，就是向無力埋葬的貧民提供棺木並建立義冢，咸豐五年（1855年）與同仁堂合併，合稱“同仁輔元堂”。咸豐年間（1851—1861年）的上海是多事之秋，咸豐三年（1853年）初，太平軍順長江而下佔領了南京，並改南京為“天京”，建立了太平天國王朝，使江南的局勢發生翻天覆地的變化，估計有兩萬南京的難民逃難到了上海，許多南京難民定居在城外陸家浜南，形成了一條南京人集中而得名的——南京街，這條南京街一直到十幾年前建設地鐵4號線南浦大橋站，以及周邊舊城改造時才註銷。
同年秋，上海又爆發小刀會起義，一年多後，小刀會起義被鎮壓後，上海城市遭嚴重損毀，而咸豐十年（1860年），南京的太平天國為了擺脫清軍對南京圍困的壓力，派忠王李秀成突圍東進，驍勇善戰的李秀成率東進軍一路東下，僅數月就攻克鎮江、常州、無錫、蘇州、崑山、松江、寧波、杭州等蘇南浙北的大部分城邑，並逼近上海，估計有二十萬的蘇南浙北難民進入上海，約有十餘萬進入上海租界，數萬人居住上海老城廂，給上海城市管理、社會治安、慈善救濟帶來極大的困難，《上海縣誌》講，同仁輔元堂，“咸豐三年，金陵之亂，難民南下，勸捐留養共費六萬餘緡。
嗣於十年四月間，蘇、常失守被難，男婦轉徙來滬者不下二萬餘名，復勸捐留養。”以後，同仁輔元堂除了經營一段的慈善救濟，“又加代給屍場驗費，及收買淫書、挑除垃圾、稽查渡橋之事”，實際上就是代理地方政府的市政管理。 古代，蘇州河上沒有橋樑，過江全憑木船擺渡，沿江設有多處渡口，設在蘇州河的第一個渡口就叫“外擺渡”或“頭擺渡”，1854年，有一個叫威爾斯（Wills）的英國人組建了一個蘇州河橋樑建築公司（Soockow Creek Bridge Co.）在外擺渡建了一木橋，就是今天外白渡橋的前身，人與車輛過橋一律收費，橋樑比擺渡方便、安全、迅捷得多，使船戶損失慘重，也使衝突激烈，後來就由同仁輔元堂出面調停，並把船戶分散安置到各個擺渡口，才平息了衝突。