何澤慧祖籍山西省靈石縣，1914年生於蘇州，家住十全街灌木樓。中學就讀於振華女校（蘇州市第十中學前身）。[4] 中學畢業後於1932年考上了清華大學物理系，作為該專業中為數不多的女性之一與錢三強和王大珩等人分在一個班。
1936年以優異成績從清華大學畢業後，何澤慧原本計劃進入南京的國民政府軍政部兵工署工作，但因該機構不願收女生而作罷。後來她又得知山西省政府能夠提供去德國留學的資助，而她因為祖籍在山西因此也能獲此機會。於是她前往德國柏林高等工業大學技術物理系學習實驗彈道學，並於1940年以題為《一種新的精確簡便測量子彈飛行速度的方法》的論文獲得該校工程博士學位。
1940年起她在柏林西門子工廠弱電流實驗室進行磁性材料研究。1943年她來到德國海德堡威廉皇家學院核物理研究所在博特教授指導下從事原子核物理研究。在此期間她與錢三強用通信保持著聯繫。[5][6] 在同意了錢三強的求婚之後，她於1946年4月同錢三強在巴黎結婚。婚後二人一同在弗雷德裡克·約里奧-居里和伊雷娜·約里奧-居里夫婦領導的法蘭西學院原子核化學實驗室以及巴黎大學居里實驗室內合作研究。
1948年同錢三強一同回到中國大陸參與創建北平研究院原子學研究所。1949年中華人民共和國成立後，她投入到中國科學院近代物理研究所（1953年改稱中國科學院物理研究所）的創建工作中。1964年起擔任中國科學院原子能研究所副所長，為中國的核武器研究做出了貢獻。1965年，她赴河南安陽參加了社會主義教育運動。文化大革命中，她被作為“反動學術權威”受到審查和批判；1969年冬被下放到中華人民共和國第二機械工業部設在陝西合陽的五七幹校參加農業勞動。1973年，中國科學院高能物理研究所成立後，她擔任副所長。1980年她當選為中國科學院數學物理學部學部委員。
她曾任第三屆全國人大代表，中國人民政治協商會議第五、六、七屆全國委員，空間科學學會常務理事，中國科學院高能物理研究所副所長。
在德國從事研究期間，何澤慧就曾利用雲室首先觀察並確認了正負電子碰撞現象，被英國《自然》稱之為“科學珍聞”。1946年到達法國之後，她和錢三強共同工作，發現了鈾核裂變的三分裂-四分裂現象，其中她捕捉到了世界上首例四分裂徑跡。20世紀50年代回到中國大陸後又開發了用於核物理研究的原子核乳膠，該成就獲得了中國科學院三等獎。
1956年後，她領導建立中子研究室，在該領域內起到開拓作用。1970年代中期她開始推動交叉學科的發展。通過倡導、協助建設西藏甘巴拉山高山乳膠室、高空氣球，推動了中國天體物理學、空間科學的發展。她還培養有5名博士生、2名碩士生。發表過論文十餘篇。