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正文
本文聚焦間充質幹細胞治療膝骨關節炎軟骨損傷。
編輯：小明月
來源：幹細胞者說
骨關節炎(Osteoarthritis，OA)是一種退行性關節疾病，在中老年群體中發病率極高，主要表現為關節疼痛及功能障礙。其發病率位列非傳染性疾病排名的前10位。在中國50歲以上的人群中有8.1%的人為有症狀的膝骨關節炎患者，共計3000餘萬人。
間充質幹細胞（MSCs）的治療作用主要歸因於其在炎症環境調控下發揮的免疫調節功能，可以用於治療廣泛的退行性和炎性疾病。如：潰瘍性結腸炎、關節炎、GVHD、系統性紅斑狼瘡等。
1
MSCs治療膝關節軟骨損傷文章薈萃
這篇彙總聚焦於MSCs治療關節炎。下面就為您列出在人體實驗的間充質幹細胞（包骨髓間充質幹細胞和脂肪間充質幹細胞）用於治療膝關節炎的進展。
膝骨性關節炎的診斷很重要的一項是各種評分：
VAS主要評價疼痛；
WOMAC用於評價老年的膝關節炎；
Lysholm評分膝關節功能的可靠性、有效性、敏感性比較高。
膝關節炎
1
自體BMSC治療膝骨關節炎的初步研究
(Transplantation, 2013)
參組人數：N = 12人（無對照研究）
治療方案：關節腔內注射培養擴增的4*10^7個間充質幹細胞BMSCs， 治療後1年檢測結果。
評價指標：VAS評分 | WOMAC評分 | 勒凱納指數 | MRI
研究結果：接受骨髓間充質幹細胞治療的病人，其膝關節功能指標逐漸改善，改善率在1年內接近65%至78%，軟骨質量也得到改善，其中11名病人軟骨缺損面積明顯減少。
上圖為該研究的總結，複雜的我們就不看了，理想的治療方案是我們基本達不到的治療，可以看出MSCs治療方案比傳統方案更加接近理想治療方案。
2
自體BMSC治療膝骨關節炎六例
(Arch Iran Med, 2012)
參組人數：N = 6人（無對照研究）
治療方案：關節腔內注射培養擴增的2~2.4*10^7個間充質幹細胞BMSCs， 治療後6個月，1年檢測結果。
評價指標：MRI | VAS評分 | WOMAC評分 | 步行距離
研究結果：關節內注射骨髓間充質幹細胞6個月後，疼痛、功能狀態和步行距離均提高。6名治療組中3名患者在治療前後的MRI比較可以看出，該治療對於改善軟骨厚度，修復組織延伸超過軟骨下骨，以及減少軟骨下骨的水腫是非常顯著的。
上圖a示意治療前軟骨，b為治療後6個月軟骨，箭頭所示為軟骨修復位置。
3
關節內注射兩種不同劑量的自體BMSC與透明質酸治療膝骨關節炎:多中心隨機對照臨床試驗(Ⅰ/Ⅱ期)
(J Transl Med, 2016）
參組人數：N = 30人（隨機對照實驗）
治療方案：關節腔內注射培養擴增的1*10^7（低劑量組）、1*10^8（高劑量組）個間充質幹細胞BMSCs， 治療後3個月、6個月、12個月檢測結果。
評價指標：主訴 | VAS評分 | WOMAC評分 | 關節運動角度範圍 | MRI
研究結果：治療後VAS評分得到改善，WOMAC評分在6個月之後才得到改善。治療後12個月後軟骨的體積和質量都得到提高，並且高劑量組具有更好的改善效果。
上圖中可以看出不論是低劑量組或者是高劑量組，VAS評分（疼痛指標）都是下降的。
4
異體BMSC治療膝骨關節炎隨機對照試驗
( Arch Iran Med, 2012)
參組人數：N = 30人（隨機對照實驗）
治療方案：關節腔內注射培養擴增的4*10^7個間充質幹細胞BMSCs， 治療後8天，3個月，6個月，12個月檢測結果。
評價指標：MRI | VAS評分 | WOMAC評分 | 主訴
研究結果：與對照組相比，BMSCs治療後疼痛顯著降低，膝關節功能指數顯著改善，而軟骨損傷顯著減少。
上圖所示，顏色越紅代表軟骨質量越差。可以看出治療前（左邊）的軟骨大部分是黃色，治療後藍色明顯偏多，表示治療後軟骨質量增加。
5
關節內注射自體BMSC對膝骨關節炎患者疼痛及膝關節功能的影響
(Int J Rheum Dis, 2017)
參組人數：N = 61人
治療方案：關節腔內注射10ml的非體外擴增間充質幹細胞BMSCs， 治療後1周，1個月，6個月檢測結果。
評價指標：VAS評分 | WOMAC評分 | X射線檢查
研究結果：6個月後，治療組的膝關節疼痛顯著改善，生活質量顯著提高。
6
骨髓吸取濃縮物治療膝骨關節炎的隨機單盲實驗
(Am J Sports Med, 2017)
參組人數：N = 25人
治療方案：關節腔內注射5ml的骨髓抽取濃縮物以及10ml的PRP， 治療後1周，1個月，6個月檢測結果。
評價指標：VAS評分 | ICOAP評分 | 主訴
研究結果：注射骨髓提取濃縮物之後，膝關節疼痛明顯改善，但是與鹽水對照組比較無明顯差異。
7
關節內注射ADSC治療膝關節炎的臨床試驗
(Stem Cells. 2014)
參組人數：N = 18人
治療方案：關節腔內注射體外擴增1*10^7(低劑量組)，5*10^7（中劑量組），1*10^8（高劑量組）， 治療後1個月，6個月檢測結果。
評價指標：VAS評分 | WOMAC評分 | MRI
研究結果：注射脂肪來源的間充質幹細胞ADSCs後，膝關節疼痛明顯改善，軟骨的體積與質量明顯增加。
上圖可以看出從左往右隨著治療的變化軟骨逐漸得到修復
8
ADSC注射改善膝骨關節炎症狀
(Arthroscopy, 2013)
參組人數：N = 18人
治療方案：關節腔內注射1.18*10^6個脂肪間充質幹細胞，連同PRP以及關節鏡清掃術， 治療後1個月，6個月檢測結果。
評價指標：VAS評分 | WOMAC評分 | Lysholm評分 | MRI
研究結果：WOMAC、Lysholm和VAS評分在治療後改善。隨後的分析顯示，臨床和放射學檢查的改善與注射的脂肪幹細胞數量有關。
9
ADSC治療膝骨關節炎的臨床療效及二期關節鏡檢查
(Arthrosc, 2015)
參組人數：N = 30人
治療方案：關節腔內注射4.04*10^6個脂肪間充質幹細胞，連同PRP以及關節鏡清掃術， 治療後3個月，12個月，以及兩年檢測結果。
評價指標：VAS評分 | Lysholm評分 | 關節鏡檢查
研究結果：大多數患者在最終隨訪中的所有結果測量均有顯著改善。在第二次關節鏡檢查中，14個（總共16個）的關節軟骨沒有退化，只有5例患者的Kellgren-Lawrence評分惡化。
上圖a為治療前關節鏡檢查結果，可以看出軟骨存在缺損。圖b為脂肪間充質幹細胞聯合PRP治療，圖c為治療後結果，軟骨得到了修復。
10
關節鏡下評價ADSC移植治療膝骨關節炎軟骨損傷
(Am J Sports Med, 2014)
參組人數：N = 35人
治療方案：關節腔內注射3.8*10^6個脂肪間充質幹細胞，治療後約24-36個月檢測結果。
評價指標：IKDC評分 | 關節鏡檢查 | 主訴
研究結果：ADSCs治療後能夠顯著改善膝關節骨性關節炎，BMI越高效果越差。
上圖中A-C為51歲男性膝關節鏡，D-F為54歲女性膝關節鏡。A/D為治療前，白色示意軟骨，淺黃色示意裸露的骨。B/E為間充質幹細胞注射。C/F為治療後的關節鏡檢查。
11
髕下ADSC治療膝骨關節炎
(Knee, 2012)
參組人數：N = 25人
治療方案：關節腔內注射1.89*10^6個脂肪間充質幹細胞、PRP以及聯合關節鏡清掃，治療後約3個月，16個月檢測結果。
評價指標：VAS評分 | Lysholm評分 | X射線
研究結果：在ADSCs治療後，疼痛顯著減輕，膝關節功能改善。
12
膝關節內注射ADSC(SVF)和PRP治療骨性關節炎
(J Transl Med, 2017)
參組人數：N = 10人
治療方案：關節腔內注射脂肪來源基質成分ADSVF和PRP，治療後1周，1月，6月，1年，1.5年，2年檢測結果。
評價指標：WOMAC評分 | MRI
研究結果：治療後，2年後WOMAC評分也得到改善。6分鐘內步行距離也顯著增加。60%的病人的軟骨體積增加。
如上圖所示，左圖為治療前，右圖為治療後，白色“+”處示意軟骨增厚。
13
ADSC治療嚴重膝骨關節炎Ⅰ期劑量遞增試驗
(Stem Cells Transl Med, 2017)
參組人數：N = 18人
治療方案：關節腔內注射2*10^6（低劑量）、10*10^6（中劑量）、50*10^6（高劑量）個脂肪間質基質細胞SVF，治療後約6個月檢測結果。
評價指標：VAS評分 | WOMAC評分 | Lysholm評分 | MRI
研究結果：在ADSVF治療後，疼痛顯著減輕，沒有發現不良反應。
上圖是治療前後的核磁對比，如之前的一樣，顏色越藍，代表軟骨質量越好。可以看出治療後軟骨質量明顯提高。
14
關節鏡下注射SVF注射治療骨關節炎微骨折的臨床觀察
(Stem Cells Transl Med, 2016)
參組人數：N = 30人
治療方案：關節腔內注射1*10^6個ADSCs混合SVF以及PRP，治療後約6個月，12個月，18個月檢測結果。
評價指標：VAS評分 | WOMAC評分 | Lysholm評分
研究結果：治療組與對照組比較，WOMAC評分降低，VAS和Lysholm評分更高，表示膝關節疼痛和功能均得到改善。
15
ADSC與BMSC在體外骨關節炎模型中軟骨生成能力的增強
(J Cell Physiol, 2016)
參組人數：N = 6人
實驗方案：2.5*10^5個ADSCs與BMSCs在1ml培養基中培養，1月之後觀察。
評價指標：軟骨特異性基因 | 炎症因子表達
研究結果：脂肪來源的間充質幹細胞ADSCs比骨髓來源的間充質幹細胞BMSCs更具有軟骨分化的能力。
3
小結與展望
國內，用於治療膝骨關節炎的細胞產品“CBM-ALAM.1異體人源脂肪間充質祖細胞注射液”已經獲得IND批件，直接從Ⅱ期臨床試驗開始。
國際上，獲批用於治療膝骨關節損傷的治療相關的細胞產品，包括：
比利時TiGenix公司開發的產品ChondroCelect（自體軟骨），用於膝蓋軟骨修復。
韓國Medi-post 公司開發的產品Cartistem（臍帶血間充質幹細胞），用於治療退行性關節炎和受損的膝蓋軟骨。
國內外大量臨床前研究和臨床研究已經證實，脂肪、臍帶、臍帶血和骨髓等組織來源的間充質幹細胞（MSCs）在膝關節炎治療中是安全和有效的。膝關節炎也因此成了幹細胞走向臨床應用的重要突破口之一。
作為幹細胞應用的理想種子細胞，間充質幹細胞來源非常廣泛。因其安全性及有效性也已有廣泛的臨床研究支持，其新藥研發臨床試驗和臨床研究也一直備受矚目。
相信不久的將來，間充質幹細胞將作為藥品正式進入臨床應用，不僅可以改善膝關節炎患者的生存質量，整個再生醫學產業也將迎來巨大的機會。
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