癌症早已成為世界性的健康議題，在一些較為擁擠的城市，比如北京，癌症已經被認為是最常見的人類殺手之一。空氣汙染、居高不下的吸菸率，以及由工業汙染毒害而導致的聲名狼藉的“癌症村”，都使得全世界範圍內的死亡率持續上升。
在這個大環境下，檢測癌症的技術就顯得尤為重要了。一般準確確診癌症的病情需要病患做活體穿刺檢查，就是直接從病患體內獲取腫瘤組織，然後進行化驗。在腫瘤診斷學中，CT等影像學檢查是二級診斷，活體穿刺獲取腫瘤組織或者瘤細胞做病理診斷或細胞學診斷為一級診斷，是確定治療方案的依據。
可以說，腫瘤穿刺是獲取癌細胞的重要方法之一，是臨床常見的創傷性檢查手段。例如，肺部穿刺活檢就是一個侵入性的痛苦過程，但這對年邁的病人來說更為尤甚。
圖丨穿刺手術
近些年，一種全新的檢測手法液體活檢正在走進人們的視線。簡單而言，液體活檢就是在採集病患血液樣本之後，快速檢測其中腫瘤細胞的DNA以判斷病情的方法。因為部分腫瘤細胞甚至是整個細胞會脫離原始腫瘤細胞進入血液，由此血液活檢應運而生。
毫無疑問，這給檢測癌症帶來福音，而人們不必做痛苦的穿刺來獲取癌細胞做進一步檢測。更重要的是，液體活檢能夠顯示腫瘤患者整體的病情，並且還十分高效，能夠及時反饋當下病患的病情。
圖丨液體活檢
憑藉這樣的能力，液體活檢入選《麻省理工科技評論》2015年度十大突破技術。此項技術的學界代表是香港的盧煜明（Dennis Lo）醫生，他研究此項技術已有20多年的時間。
圖丨盧煜明（Dennis Lo）醫生
由於像盧醫生這樣的研究人員所打下的基礎，液體活檢也越來越受到商業上的關注。埃裡克·託普爾（Eric Topol）是斯克裡普斯研究所（Scripps Research Institute）的遺傳學教授，他曾做出預測：這項應用於癌症和其他疾病篩檢的技術將成為“未來兩百年內的聽診器”。
傑伊·弗萊特利（Jay Flatley）是 Illumina 公司的首席執行官，這是一家位於聖地亞哥的專門製造快速基因測序儀的公司。他曾告訴投資者說，該技術的市場價值將達到 400 億美元。
圖丨Illumina公司CEO Jay Flatley
他稱該項技術可能是癌症診斷領域內“最激動人心的突破”，他還提到他的公司將為研究人員們提供液體活檢裝備，以幫助搜尋癌症的蛛絲馬跡。
圖丨Guardant出具的部分用戶報告樣本
本週四，該領域的一家明星初創公司Guardant Health於正式宣佈獲得 3.6 億美元的融資，並公佈下一階段的目標：在 5 年內對 100 萬名患者進行檢查。
本輪融資為 Guardant Health 的 E 輪融資，由一家軟銀集團的子公司領投，跟投方包括Sequoia Capital、Khosla Ventures 、 Lightspeed Venture Partners 、OrbiMed、8VC、T. Rowe Price以及Temasek。Guardant Health本輪後的總融資額達到 5.5 億美元，具體估值保密。
圖丨從左到右：Guardant Health 聯合創始人Michael Wiley, Helmy Eltoukhy 和Amir Ali Talasaz （來源：Guardant Health）
目前，主流的活體組織檢查需要對患者進行手術、內窺鏡或者穿刺提取標本，而液體活檢主要檢驗的是血流中的循環腫瘤細胞（CTC），即從腫瘤組織中脫落並進入血液循環系統的癌變細胞，以及循環腫瘤DNA（ctDNA），即血液循環系統中來自於死亡腫瘤細胞的DNA片段。
這就意味著液體活檢有著低價、高頻率以及無創傷的優勢。而與現有的無創傷癌症檢驗方式（乳房攝影）相比，液體活檢又有更精準的潛力。
在此之外，液體活檢的簡易性也意味著高危人群可以進行更高頻率、更早的檢測，增加在癌症早期發現的可能。因此，隨著癌症成為全球第一大疾病，液體活檢和早期檢測的市場前景十分廣闊。
圖丨癌細胞
然而，Guardant Health 並不是此領域唯一的一家初創公司，其競爭對手 Grail 曾在今年 3 月宣佈獲得來自於亞馬遜，以及醫藥公司百時美施貴寶和強生公司的 9 億美元融資，而另外一家競爭對手 Freenome 也在 3 月宣佈完成 A 輪 6500 萬美元的融資。
圖丨Freenome團隊
目前，由於技術原因，液體活檢的主要用處為檢查治療方案對腫瘤的作用，或者檢查痊癒的患者有無復發。但這離獨立精準診斷癌症還有很長的一段距離要走，而這正是 Guardant Health 這 3.6 億融資的使用方向。
在不斷開發檢驗技術之外，Guardant Health 還把希望寄託在了大數據方向，意圖通過收集 100 萬名用戶的數據找出可用的線索。
究竟何謂活檢？
實際上，活檢技術已經有了 1000 多年的歷史，最早的活檢是阿拉伯醫生阿布卡西斯（Abulcasis 1013-1017）開始使用的。他用此項技術幫助診斷病患甲狀腺腫大的病情。活體組織檢查（biopsy）簡稱“活檢”。
圖丨醫生阿布卡西斯 Abulcasis
這是一種根據診斷、治療的需要，從患者體內切取、鉗取或穿刺等取出病變組織，進行病理學檢查的技術。這是診斷病理學中最重要的部分，對絕大多數送檢病例都能做出明確的組織病理學診斷，被作為臨床的最後診斷。
雖然活檢技術能給醫生最直觀的癌變組織的信息，但活檢技術在癌症診斷方面其實有很大的侷限性：
第一，癌症患者的腫瘤往往不止一處，對於癌細胞已經在體內發生轉移的病患而言，只對一個部位做穿刺，並不能反映病患的整體病情，而且，對所有的腫瘤都做穿刺取樣又不切實際；
第二，某些病患並不適合做活體穿刺，例如年邁的病患，並且活體穿刺對於年邁的病患往往是影響很大的，也有可能加重他們的病情；
第三，活體穿刺有滯後性，獲取病變組織之後的分析過程往往跟不上病患的病情發展，這對病患的治療極其不利。因此對於癌症的診斷和檢測技術有更高的要求。
相比之下，液體活檢，這種僅靠採集幾滴人類血液來測序DNA就能檢測癌症的技術簡直就已經贏在起跑線上。首先，液體活檢不會對病患造成身體上很大的刺激，其次該技術的核心環節——DNA測序技術在最近幾年也得到了長足的發展，分析出結果的速度大大提高，能及時反饋病患的病情。
圖丨DNA測序
在美國馬薩諸塞州波士頓達納法博癌症中心，就有一個典型的案例：他們給一位 80 歲的老奶奶做了血液活檢。此前，她已經做過穿刺治療，並發現癌症已經轉移。在血液活檢不到一天的時間裡，就發現了產生微量突變的腫瘤DNA，正是這種突變導致腫瘤產生耐藥性。
正好，此時有一種靶向治療這種突變的藥物正在進行臨床研究，老奶奶隨即參加了這項研究。而且幸運的是，她的病情得到了緩解。
唯一令人擔憂的是液體活檢的準確度，因為流入血液的腫瘤細胞或者腫瘤細胞DNA並不是很多，能被檢測到的也是少之又少。不管從檢測機率還是從統計學原理上來看，它的準確度都令人懷疑。
然而，傑克·托馬斯·安佐卡（Jack Thomas Andraka）發明的胰腺癌檢測試紙讓人們心中消除了這一層疑惑。這種看似普通的試紙可以檢測血液或尿液中間皮素（Mesothelin）的含量，並以此確定病人是否為胰腺癌的早期患者。
圖丨傑克·托馬斯·安佐卡
該方法檢測間皮素存在與否的精確度超過了 90%。而據傑克本人所言，該方法比現行的診斷方式快 168 倍（只需 5 分鐘出結果），也便宜 26000 倍（只需要 3 美分），準確度卻提升了 400 倍。
這種方法雖然和本文介紹的液體活檢技術有些出入，不過理論上還是統一的，都是先獲取病患血液或者尿液，再檢測其中某些特定的物質來輔助診斷病情——傑克發明的“測癌試紙”也是十分成功的液體活檢技術。
來自中國香港的液體活檢大師
香港的盧煜明醫生，他在“液體活檢”（liquid biopsy）的技術上已經鑽研了快 20 年。20 世紀 80 年代，盧煜明醫生曾在牛津大學求學，他是第一位發現女性在懷孕期間，其胎兒會將自己的一部分DNA釋放到母體血漿中的人，他也因此而為人所熟知。
該研究成果於 1997 年首次發表。近些年來，該技術已為唐氏綜合症提供了更安全和簡便的產前篩檢。到目前為止，已有超過一百萬名孕婦接受了檢查。
如今，盧醫生正與世界各地的實驗室展開競爭，希望能在基於簡單抽血來篩檢癌症上，重現之前那樣在科學和商業上雙贏的成功。這是可能的，因為垂死的癌症細胞也會將其DNA釋放到人類的血液中。早期，它的數量微乎其微——還會被同樣在體內循環的健康DNA所遮蔽，因此我們很難檢測到它們。
但是，盧醫生認為，此項研究的目標很簡單：每年進行血液檢測，在癌症還可治癒時就發現它。
盧醫生所在的醫院參與了兩項大型研究，他們希望證明，DNA分析也能作為一種篩檢。研究人員正在追蹤 100 名乙肝病毒攜帶者，以此來觀察 DNA 檢測是否能在使用超聲波檢測之前就發現肝臟腫瘤。
圖丨乙肝病毒
一項規模更大的研究是關於鼻咽癌的，它常發生在鼻咽腔頂部。這種癌症在世界其他地方都很罕見，然而對中國南方的男性而言，每 60 人中就有 1 人會患上這種疾病。
這種癌症似乎與南方人嗜吃鹹魚的習慣有關，當然也與遺傳易感性和感染EB病毒（Epstein-Barr）有關——該病毒會導致單核細胞增多。據盧醫生所說，這種病毒的存在使情況變得特殊。他開發的測試便是尋找容易識別的病毒DNA，因為垂死的癌細胞會將它們釋放到人體的血漿中。
圖丨Epstein-Barr病毒
該研究在香港招募了 20,000 名健康的中年男性。在最早進行篩檢的 10,000 名男性中，研究人員篩選出了 17 例癌症病例——其中 13 例處於 I 期，即癌症的最早階段。現在，這其中的幾乎所有人都已經通過放射性治療擊敗了癌症。
當患者在發現顯著症狀才向醫生尋求幫助時，比如在頸部發現了腫塊，那麼他們的成活率一般都小於70%。“他們會像往常一樣走在路上，卻不知道自己身上揣著一顆會爆炸的定時炸彈，而我們現在就能提前警告他們了”，盧醫生說到。如他設想的那樣，每一位中國南方的男性都可以進行篩檢。香港的一傢俬人醫院已經開始提供此類檢測。“我們相信這可以挽救生命”，他說。
現在，盧醫生的實驗室正與其他機構的科學家們展開競爭，這其中就包括約翰霍普金斯大學。他們想看看這些想法是否都能轉變成通用的測試，可以適用於任何一種癌症的檢測，而不只是應用在涉及病毒的那些之中。這種手段仰賴於基因測序儀，這種儀器可以迅速解碼數百萬條遊離在人體血液中的DNA短片段，然後將其與人類基因組的參考圖譜對照。研究人員由此可以識別重排DNA的特定模式，這些便是腫瘤的徵兆跡象。
除了篩檢癌症以外，液體活檢還可以幫助那些正在與疾病抗爭的人。醫生可以根據導致某種癌症的特定DNA突變，對“症”下藥。一般都通過對腫瘤組織切片的檢測來確認 DNA 突變，但無創血液檢測可能適用於更多的病例。
盧醫生表示，中國 40% 的肺癌患者都有一個基因——EGFR——發生了突變，這些患者也因此而有資格成為新型靶向藥物的施用對象。
癌症有多種類型，盧醫生認為，研究人員必須有條不紊地篩檢病例，由此，液體活檢才能真正挽救生命。盧醫生相信，他在鼻咽癌的研究上已接近成功。“如果你可以篩檢和預測每一種常見的癌症類型，那麼這也就是該技術走向主流的時候了。”
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