全面突擊！擊中癌細胞軟肋的新型抗癌藥，正在讓多種癌症自取滅亡丨奇點搜神記
癌細胞雖然千變萬化，一個腫瘤一個樣，但很多弱點和缺陷，就算七十二變也改不掉。一招鮮吃遍天，一種抗癌藥盯著癌細胞的某個弱點窮追猛打，往往能拓展出好幾種適應症。
奇點糕們深度解讀過的PARP抑制劑也不例外，“合成致死”的套路，可以把很多種癌細胞送上破罐子破摔，自取滅亡的路。那麼PARP抑制劑們，下一步將要劍指何方，又取得了哪些激動人心的突破呢？
合成致死的原理，相信不用奇點糕再多嘮叨啦
（圖片來源：劍橋大學）
增援粉絲帶的“生力軍”
有人說，減肥成功的人做什麼都能成功，因為他們對自己特別狠……不過奇點糕覺得，跟安吉麗娜·朱莉這樣為了防癌，一咬牙去做乳腺和卵巢切除手術的人相比，瘦個幾十斤似乎還真不算啥。
沒辦法，就算是銀幕上的大明星，也躲不過BRCA1/2基因缺陷啊，有這種危險遺傳基因的女性，一生中患乳腺癌的風險高達70%，卵巢癌風險也超過40%[1]。對女性健康的最大威脅先下手為強，倒的確是兼具智慧和勇氣的決定。
防癌要防好，但畢竟乳腺癌是女性最多發的癌症，很多人可能已經錯過了早期防範的機會，所以治癌也很重要。而BRCA1/2，不就恰好是“合成致死”機制中的搭檔嗎？讓PARP抑制劑來參與對乳腺癌的治療攻堅戰，簡直順理成章。
粉絲帶是抗擊乳腺癌的象徵，但臨床需要的是牛藥
（圖片來源：楊百翰大學）
雖說有“濫竽充數”的Iniparib失敗的黑歷史，不過在突破卵巢癌的難關後，PARP抑制劑們就重新回到了乳腺癌這片戰場，在晚期轉移性患者的單藥治療上，Olaparib和Talazoparib相繼取得了成功[2-3]。
不過在乳腺癌當中，PARP抑制劑要抗擊的，往往是殺傷力最強的三陰性乳腺癌，這是BRCA1缺陷患者最常見的亞型，雖然單藥治療能夠成功，但療效有沒有最大化呢？後發制人，反倒可能在用藥方案上有更優化的選擇。
這一點，PARP抑制劑的後起之秀Niraparib就可以證明。TOPACIO/KEYNOTE-162試驗的初步結果顯示，Niraparib配合Pembrozulimab（K藥），對三陰性乳腺癌患者治療的客觀緩解率達到29%，而且用藥不限於BRCA1/2基因缺陷的患者[4]。
不同藥物的藥理特性差異對療效產生的影響，在抗擊乳腺癌的臨床探索中也有所體現，比如同樣是新輔助治療，Talazoparib和Veliparib就是一個成功，一個失敗[5]，所以在乳腺癌的治療上，誰笑到最後，才笑得最好啊。
當然，PARP抑制劑可不能只造福女性患者，也要性別平等一下嘛。
男性健康的大敵，也不能放過
可能很多人不知道，在歐美國家男性發病數最高的癌症並不是肺癌、肝癌這些BOSS級的大反派，而是前列腺癌。雖說從生存率上看，前列腺癌像是一種比較“溫順”的癌症，但任何癌症到了晚期，治療起來都相當棘手。
而比起乳腺癌，PARP抑制劑在前列腺癌中施展拳腳的空間要更大一些，因為有接近1/4的患者存在DNA修復通路的基因缺陷[6]，這比例可是乳腺癌患者的5倍啊。所以PARP抑制劑們的臨床探索，也同樣是爭先恐後。
在中國前列腺癌暫時還不多見，但發病率遲早會對標西方國家的
（圖片來源：約翰·霍普金斯大學）
從一系列II期臨床試驗的數據來看，對於存在BRCA1/2突變的晚期前列腺癌患者，PARP抑制劑的客觀緩解率最低都有40%[7]，高的甚至接近90%[8]！不過由於試驗大多是幾十人的小規模性質，這些數據還得經受進一步的檢驗。
前列腺癌的治療近年來也有很多創新，比如雄激素拮抗、靶向雄激素受體（ART）、放射性抗癌藥物、免疫治療等等，Niraparib、Olaparib都已經開展了聯合治療相關的臨床探索[9-12]，抗擊前列腺癌，同樣沒必要孤軍奮戰。
不過前列腺癌和乳腺癌，畢竟是五年生存率超過90%的癌症，那些生存率不足20%甚至是個位數的癌症患者，更需要PARP抑制劑的強勢增援。
“打的就是精銳”
優秀的抗癌藥，當然不能只挑“軟柿子”去捏。PARP抑制劑的攻擊目標既然在許多癌症中普遍存在，那就一個一個到臨床中去驗證療效吧。
這種探索過程中自然會有坎坷，比如Olaparib聯合化療治療亞洲胃癌患者的III期試驗就以失敗告終[13]，不過，同源重組缺陷在胃腸道腫瘤中本就少見[14]，不對患者做篩選就直接就讓PARP抑制劑出動，確實有些急於求成。
消化道腫瘤可能不太適合PARP抑制劑們發揮，因為同源重組缺陷比較少
（圖片來源：NPCR.org）
選對了患者，PARP抑制劑的實力才能體現出來。就在不久前，Olaparib作為一線化療後的維持用藥，治療攜帶BRCA胚系突變胰腺癌患者的III期臨床試驗成功[15]，標誌著人類抗擊“癌中之王”的戰鬥，終於跨進了靶向治療時代。
其他PARP抑制劑也不甘寂寞，比如Rucaparib也取得了對胰腺癌治療的初步突破，而Niraparib則是向同樣以治療難預後差聞名的小細胞肺癌發起了衝擊，開始III期臨床試驗。這一系列挑戰強手的壯舉，真是非常讓人期待啊。
本職工作，可以攜手做
一系列向其它癌症的進軍，並不意味著PARP抑制劑們在主戰場——卵巢癌上會原地踏步，在優化療效和用藥方案上，你追我趕的PARP抑制劑們還有著很大的提高空間，這也是為了患者的獲益最大化著想嘛。
優化最常用的策略之一，就是強強聯手。已經有大量的科研證據顯示，PARP抑制劑和其他藥物聯合使用能夠互相增效，比如與PD-1抑制劑一起使用時，PARP抑制劑就能製造出更多的新抗原，從而讓免疫治療發威[5]。
和免疫治療的強強聯手，是很多專家對PARP抑制劑頗為期待的
從臨床試驗來看，這種增效性是能從紙面落到現實的，比如TOPACIO試驗中，Niraparib+Pembrolizumab的聯合方案對鉑類藥物化療不敏感的卵巢癌患者，治療達到了25%的客觀緩解率，可以說是1+1>2了[16]。
而同樣以適用範圍廣著稱的抗血管生成類藥物，和PARP抑制劑聯合起來用在卵巢癌上的效果也不差，在II期臨床試驗中實現了無進展生存期的翻倍[17]，這可能和抗血管生成藥加重了癌細胞的同源重組缺陷程度有關。
聯合方案的不斷進步，也許終有一天，會幫助PARP抑制劑摘下最終“聖盃”——卵巢癌的一線治療吧。但居安思危，PARP抑制劑的前行真的就一帆風順嗎？
前路寬廣，信馬由韁
有一句話這麼說，“毀掉一個人，只要讓他一直做最擅長的事就可以了”，在舒適區裡原地踏步，可不是一種前景無限的抗癌藥該做的事，更何況還有許多的問題，等待著PARP抑制劑們去解決。
比如老生常談的“挑患者問題”，從原理上講，癌細胞修復DNA損傷的同源重組途徑，在BRCA之外還有很多發揮作用的蛋白，它們出現突變，也同樣可能導致癌細胞被合成致死[5]。
這張圖應該能幫助理清PARP、HRD、BRCA的概念
（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
因此在臨床上，許多並不攜帶BRCA基因缺陷的患者，也能從PARP抑制劑治療中獲益，但要把這些患者精確地摘出來，還得醫學界對“合成致死”治療認識更進一步，找到合適的生物標記物才行。
而治療耐藥性、生化標記物、聯合方案等一系列新興抗癌藥發展過程中要遭遇的問題，PARP抑制劑也不能免俗[5]，不過隨著科研探索和臨床試驗的不斷推進，相信這些問題最後都會轉化成它們前進的動力。
海闊任魚躍，天高憑鳥飛，PARP抑制劑的生涯才剛剛起步，也許我們真的有幸見證，下一種抗癌路上的傳奇。
編輯神叨叨
無需電池的發電機？給起搏器發電？這標題可一點兒沒騙你。想要第一手看到這樣的黑科技資訊，那你絕對不能錯過瞬息~
參考資料：
1.Kuchenbaecker K B, Hopper J L, Barnes D R, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers[J]. JAMA, 2017, 317(23): 2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112
2.Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(6): 523-533. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450
3.Litton J K, Rugo H S, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(8): 753-763. DOI: 10.1056/NEJMoa1802905
4.Vinayak S, Tolaney S M, Schwartzberg L S, et al. TOPACIO/Keynote-162: Niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC), a phase 2 trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 1011. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.1011
5.Pilié P G, Tang C, Mills G B, et al. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2019, 16(2): 81-104. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0114-z
6.Robinson D, Van Allen E M, Wu Y M, et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer[J]. Cell, 2015, 161(5): 1215-1228. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.001
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本文作者 | 譚碩
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