表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKI）靶向治療是肺癌，尤其是攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）治療史上里程碑式的進步。TKI使得NSCLC率先進入精準醫療時代。更加可喜的是，近來以吉非替尼為代表的三種TKI藥物進入國家醫保乙類目錄，使得TKI成為普通患者人人可及的治療藥物。近期，肺癌規範化診療2.0會議第一輪相繼在長春、大連召開。國內肺癌領域多位專家到會，為基於TKI的肺癌精準治療繪製了一幅壯美藍圖。
關於肺癌精準治療的進展與思考
ASCO最新肺癌靶向治療數據
來自臺灣的陳崇裕教授回顧了美國臨床腫瘤學會（ASCO）2017年會上針對EGFR突變的研究，強調這些工作體現了當前靶向治療研究的大趨勢，即更多選擇，更多獲益，更加關注全程管理。
其一，關注TKI在NSCLC術後輔助治療中的應用。一項研究顯示，吉非替尼輔助治療或可成為可切除N1/N2 EGFR突變陽性NSCLC患者的推薦治療方案，吉非替尼較長春瑞濱/順鉑（VP）方案的中位無進展生存期（PFS)顯著延長（28.7對18.0個月），提示吉非替尼2年的輔助治療合理安全。
其二，關注靶向T790M+NSCLC患者的奧希替尼。本次年會發表的AURA3Ⅲ期研究觀察到奧希替尼在伴軟腦膜轉移的患者中取得了令人鼓舞的療效，奧希替尼較化療可顯著延長患者的PFS（11.7個月對5.6 個月），中樞病灶客觀緩解率更高（70% 對31%）。
其三，不同代TKI療效的對比。ARCHER 1050研究首次比較了二代與一代TKI一線治療晚期EGFR突變陽性NSCLC患者的療效，結果顯示，二代TKI dacomitinib在改善患者PFS等方面優於吉非替尼，但腹瀉、皮疹和黏膜炎發生率較高，治療後患者報告的主要疾病相關症狀改善情況與吉非替尼相當。
其四，TKI再挑戰研究。有研究顯示，吉非替尼再挑戰或可成為一線吉非替尼治療獲益後進展、二線化療後再次進展的EGFR突變NSCLC三線治療的有效選擇；T790M陰性患者更能從吉非替尼再挑戰中獲益。
EGFR突變NSCLC患者靶向治療的精準管理
專家們指出，EGFR-TKI 在 EGFR突變陽性患者中的一線治療地位已經被IPASS等十項隨機對照研究夯實。隨著對TKI研究和理解的不斷深入，TKI的臨床應用日趨精準。
首先體現在，EGFR突變檢測由最初的不推薦而成為中國臨床腫瘤學會（CSCO）、美國國立綜合癌症網絡（NCCN）等權威指南的常規推薦，患者對TKI的選擇必須基於EGFR突變檢測這一前提。
第二，一線TKI選擇更加精細。儘管既有研究提示不同的TKI 對一線EGFR突變陽性患者療效相當，但長期治療尚需考慮安全性問題，在這方面，吉非替尼脫穎而出，皮疹發生率明顯低於厄洛替尼，嚴重不良事件發生率低於阿法替尼，與埃克替尼相比，則因半衰期長，僅需每次一次服藥，大大增加了患者的服藥依從性。
第三， TKI治療進展後再次檢測以指導後續精準治療。已知約2/3的EGFR-TKI耐藥進展的患者發生了 T790M突變，建議對耐藥病例應二次活檢並進行T790M檢測（推薦ARSM方法），不能獲取組織者可考慮ctDNA檢測T790M。T790M陽性者可選擇奧希替尼，陰性者建議化療或進入臨床研究。
關於中國EGFR突變陽性患者治療選擇的思考
在討論環節，與會專家一致指出，在EGFR 突變中，最常見的外顯子19缺失突變（19DEL）和外顯子21點突變（21L858R）均為EGFR-TKI敏感性突變，20外顯子的T790M突變與TKI獲得性耐藥有關。
亞裔人群和我國肺腺癌患者EGFR 基因敏感突變陽性率為40%~50%。對於中國患者來說，肺癌治療應兼顧地區發展不平衡、藥物和治療措施的可及性以及腫瘤治療的價值三方面。
Ⅳ期EGFR突變陽性NSCLC患者應首選以吉非替尼為代表的TKI靶向治療，TKI耐藥後患者檢測T790M突變陽性者則推薦奧希替尼治療。
一代TKI帶來的十年鉅變和未來願景
回首肺癌精準治療的十年鉅變
在靶向治療問世之前，肺癌治療進展遲緩。對EGFR通路的研究催生了第一個TKI 吉非替尼的誕生，這個“神奇的藥片”不僅帶給廣大患者生的奇蹟，更重要的，人們首次發現了藥物療效與患者遺傳背景間的關係。
經歷了在不加選擇人群中的挫折後，人們逐漸認識到，奇蹟是有選擇性的，亞裔、腺癌、不吸菸、女性是最早期吉非替尼“優勢人群”的標籤。
2009年9月3日，發表於《新英格蘭醫學雜誌》的一項臨床研究發出了振聾發聵的聲音，在EGFR突變陽性患者中，吉非替尼完勝化療，帶來令人驚喜的生存數據。學界為這一成果歡呼不已，英國克里斯蒂醫院Nick Thatcher撰文指出，“首次有一個藥物在一線治療的情況下優於化療藥物而又沒有化療藥物的毒性。更令人激動的是，我們清楚地知道哪一類患者能從該藥物中獲益，醫療資源能更合理的分配，患者和醫生對治療效果更充滿信心。”至此，肺癌治療宛若涅[般] 重生，以吉非替尼等為引領，正式踏上了精準治療之路。如今，TKI作為EGFR突變陽性NSCLC患者一線治療的地位已經牢不可破，越來越顯著的生存獲益使其成為眾多權威指南的寵兒。TKI的藥物研發之路也進展非凡，TKI進入了三代同堂的盛世時期。
肺癌精準醫學之路的開創離不開中國醫生的辛勤付出。中國為多項重要的臨床研究貢獻了大量患者，同時，中國學者主導了IPASS研究等多項主要的臨床試驗。肺癌治療的十年鉅變，同樣是中國學者在國際學術舞臺風采綻放的十年。
吉非替尼進入醫保對中國患者的重大意義
2017年2月12日，《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》公佈。隨著吉非替尼為代表的三個TKI藥物進入國家醫保乙類目錄，肺癌靶向治療相應的費用大幅下降，這使得精準醫學的臨床普遍應用成為可能，所有EGFR突變陽性晚期NSCLC患者都可能獲得相應的靶向治療。其中，吉非替尼的月治療費用從進入醫保前的14784元，大幅降至進入醫保後的7074元，結合各地醫保執行及慈善援助項目的調整，患者經濟負擔得到極大緩解，以河南省為例，患者月自付費用僅為1415元，僅佔同期城鎮居民每月可支配收入的70%，真正成為患者用得起的靶向藥物。
在2017年國家癌症中心發佈的中國最新癌症數據中，肺癌高居發病率、死亡率雙率第一位。可見我國肺癌防治仍然任重道遠。鑑於當前晚期患者仍佔據較大的比重，結合我國EGFR敏感突變患者的高比例，作為EGFR突變陽性NSCLC一線治療首選藥物，吉非替尼在我國肺癌防治中的重要地位不言而喻。因此，吉非替尼進入醫保，將極大惠及我國肺癌患者。
以吉非替尼為代表的EGFR TKI十年來早已成為EGFR突變NSCLC患者治療的主力軍。我們相信，隨著對吉非替尼應用經驗的積累和肺癌精準治療研究的深入，加之吉非替尼等降價進入醫保的保駕護航，我國肺癌治療的精準之路必將越走越寬！（方睿）
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