藥學專業知識一：常用藥物的結構特徵與作用

第十二章 常用藥物的結構特徵與作用

一、鎮靜與催眠藥

考點１ 苯二氮 類藥物結構特點

(１)Ａ 環:Ａ 環上 ７－位的取代基的性質對生物活性影響較大。當 ７ 位引入吸電子取代基時，藥物活性明顯地增強，如氟西泮，吸電子越強，作用越強，其次序為 ＮＯ２ >Ｂｒ>ＣＦ３ >Ｃｌ。

(２)Ｂ 環:地西泮體內代謝時在 ３ 位上引入羥基可以增加其分子的極性，易與葡萄糖醛酸結合排出體外。但 ３ 位羥基衍生物可保持原有藥物的活性，臨床上較原藥物更加安全。

(３)Ｃ 環:５ 位上無苯基取代的化合物沒有鎮靜催眠活性。５ 位苯環的 ２′位引入體積小的吸電子基團如 Ｆ、Ｃｌ 可使活性增強。在 １，４－苯二氮 的 １，２ 位並上三唑環，不僅可使代謝穩定性增加，而且提高了與受體的親和力，活性顯著增加。如艾司唑侖、阿普唑侖和三唑侖。

考點２ 非苯二氮 類藥物

非苯二氮 結構的鎮靜催眠藥主要有:咪唑並吡啶結構藥物唑吡坦和吡咯酮藥物佐匹克隆，佐匹克隆結構中含有一個手性中心，右旋異構體為艾司佐匹克隆，具有很好的短效催眠作用，而左旋體無活性且易引起毒副作用。

二、抗癲癇藥物

考點１ 巴比妥類及相關藥物

(１)巴比妥類藥物(又稱丙二酰脲)的代謝方式主要是經肝臟的生物轉化，其中包括 ５ 位取代基的氧化、Ｎ 上脫烷基、２ 位脫硫、水解開環等，屬於國家特殊管理的二類精神藥品。

(２)將巴比妥類藥物的一個－ＣＯＮＨ－換成－ＮＨ－即得到乙內酰脲類。乙內酰脲本身無抗癲癇作用，當 ５ 位兩個氫被苯基取代後得到苯妥英，臨床用其鈉鹽苯妥英鈉，抗驚厥作用強。苯妥英鈉具有“飽和代謝動力學”的特點。

考點２ 二苯並氮類藥物

卡馬西平:三環類，用於治療三叉神經痛，苯妥英鈉等其他藥物難以控制的癲癇大發作、複雜的部分性發作或其他全身性發作。卡馬西平的 １０－酮基衍生物是奧卡西平可以阻斷腦內電壓依賴性的鈉通道，也有很強的抗癲癇活性。

三、抗精神病藥物

考點１ 吩噻嗪類

(１)代表藥物是氯丙嗪，臨床上常用來治療以興奮症為主的精神病，主要副作用是錐體外系作用。

(２)氯丙嗪等吩噻嗪類抗精神病藥物，遇光會分解，生成自由基並與體內一些蛋白質作用，發生過敏反應。

(３)吩噻嗪類藥物母核為吩噻嗪環，２ 位 Ｒ１引入吸電子基團時可增強活性。抗精神病的作用強度與 ２ 位 Ｒ１取代基的吸電子性能成正比，２ 位 Ｒ１取代基對活性大小的影響是 ＣＦ３ >Ｃｌ>ＣＯＣＨ３ >Ｈ>ＯＨ。２ 位乙酰基取代可降低藥物的毒性和副作用。

(４)吩噻嗪母核上的氮原子(１０位)的取代基對活性的影響很大，1０ 位 Ｎ 原子常為叔胺，也可為氮雜環，以哌嗪取代的側鏈作用最強。

(５)氟奮乃靜的作用時間只能維持一天，利用其側鏈上的伯醇基，製備其長鏈脂肪酸酯類的前藥，可使藥物維持作用時間延長。

(６)母核吩噻嗪環易被氧化，有光毒化過敏反應，避免光照射。注射液中需加入對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素 Ｃ 等抗氧劑，以阻止氧化變色。

考點２ 其他三環類藥物

(１)將吩噻嗪環上 １０ 位氮原子用磷原子取代，則得到噻噸類，又稱硫雜蒽類藥物。代表藥物:氯普噻噸、珠氯噻醇。此類藥物一般是順式異構體的抗精神病的活性大於反式異構體。

(２)將吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亞胺基取代得到二苯並二氮類和二苯並硫氮類藥物，其代表藥物為氯氮平和氯噻平。

考點３ 非三環類藥物

利培酮和齊拉西酮是根據駢合原理設計出的非經典藥物。利培酮體內的活性代謝物是帕利哌酮。

四、抗抑鬱藥

考點１ 抗抑鬱藥分類

(１)去甲腎上腺素重攝取抑制劑———阿米替林、丙米嗪、多塞平。

(２)５－羥色胺重攝取抑制劑———氟西汀、氯氟沙明、氟伏沙明、舍曲林、文拉法辛、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀。

考點２ 去甲腎上腺素重攝取抑制劑

(１)二苯並氮 類

①丙米嗪是利用生物電子等排原理，將吩噻嗪類分子中的硫原子以生物電子等排體亞乙烯基－ＣＨ ＝ ＣＨ－或亞乙基－ＣＨ２ －ＣＨ２ －取代後，得到的二苯並氮類抗抑鬱藥。主要代謝成 ２－或 １０－羥化代謝產物和 Ｎ－去甲基化的地昔帕明，代謝產物有活性。②氯米帕明是在丙米嗪 ２ 位引入氯原子的抗抑鬱藥物，它在肝臟代謝生成活性的代謝產物去甲氯米帕明。

(２)二苯並庚二烯類:採用生物電子等排體原理，將丙米嗪的氮原子以碳原子取代。阿米替林具有雙苯並稠環共軛體系並且側鏈含有脂肪族叔胺結構，對日光較敏感，易被氧化，故需避光保存，活性代謝產物去甲替林，抗抑鬱作用比丙咪嗪強。

(３)二苯並 嗪類:多塞平是以 ８５ ∶ １５ 的 Ｅ 型和 Ｚ 型異構體的混合物來給藥的，其中 Ｚ 型異構體抑制 ５－羥色胺重攝取的活性較強，Ｅ 型異構體抑制去甲腎上腺素重攝取的活性較優。

考點３ ５－羥色胺(５－ＨＴ)重攝取抑制劑

(１)氟西汀及其代謝產物去甲氟西汀都選擇性地抑制中樞神經系統對 ５－ＨＴ 的再吸收。

(２)舍曲林為含兩個手性中心，目前使用的是 Ｓ，Ｓ－( ＋)構型異構體，代謝產物有活性。

(３)氟伏沙明的優點是沒有興奮和鎮靜作用，也不影響單胺氧化酶的活性及 ＮＡ 的重攝取。

(４)文拉法辛屬於 ５－羥色胺－去甲腎上腺素重攝取抑制劑，其小劑量時主要抑制 ５－ＨＴ 的重攝取，大劑量時對 ５－ＨＴ 和 ＮＥ 的重攝取均有抑制作用。文拉法辛和它的活性代謝物 Ｏ－去甲文拉法辛，都有雙重的作用機制。

(５)西酞普蘭是分子含有苯並呋喃結構的 ５－羥色胺重攝取抑制劑，有一個手性碳，但藥用為外消旋體。艾司西酞普蘭是西酞普蘭的 Ｓ 對映體，抗抑鬱活性為西酞普蘭的 ２ 倍。

(６)帕羅西汀包含兩個手性中心，市售帕羅西汀的構型是(３Ｓ，４Ｒ) －( －) －異構體。生物利用度不受抗酸藥物或食物的影響。穩態時顯示出非線性的藥代動力學特徵。

五、鎮痛藥

考點１ 嗎啡受體主要結合點

包括:①一個負離子部位；②一個適合芳環的平坦區；③一個與烴基鏈相適應的凹槽部位。

考點２ 天然生物鹼及其類似物

(１) 嗎啡是具有菲環結構的生物鹼，由 ５ 個環稠合而成，含有 ５ 個手性中心，立體構象呈 Ｔ 型。有效的嗎啡構型是左旋嗎啡。

(２)３ 位是具有弱酸性的酚羥基，１７ 位是鹼性的 Ｎ－甲基叔胺，因此，嗎啡具有 酸鹼兩性。臨床上用嗎啡的鹽酸鹽。

(３)嗎啡及其鹽類的化學性質不穩定，在光照下即能被空氣氧化變質，這與嗎啡具有苯酚結構有關。氧化可生成偽嗎啡和 Ｎ－氧化嗎啡。偽嗎啡亦稱雙嗎啡，毒性增大。故本品應避光，密封保存。

(４)嗎啡在酸性溶液中加熱，可脫水並進行分子重排，生成阿撲嗎啡。阿撲嗎啡為多巴胺激動劑，臨床上用作催吐劑。

(５)口服生物利用度低，故一般製成注射劑或緩釋片。

(６)將嗎啡 ３ 位羥基甲基化得到可待因，可待因具有較強的鎮咳作用。

(７)嗎啡 ３ 位、６ 位羥基同時酯化，得到二乙酰嗎啡即海洛因，將嗎啡的 Ｎ－甲基被烯丙基、環丙基甲基或環丁基甲基等取代後，得到烯丙嗎啡和納洛酮等，為嗎啡受體的拮抗劑。納洛酮用於嗎啡類藥物中毒的解救，美沙酮用於海洛因成癮的戒除治療。

(８)將可待因的 ６ 位羥基氧化成酮，同時將 ７ 位的雙鍵氫化得到的鎮痛藥物羥考酮為阿片受體純激動劑。無極量限制，鎮痛作用無封頂效應。羥考酮控釋片具有雙相吸收模式，減少了患者服藥的次數，使患者對藥物具有良好的順應性。

考點３ 合成鎮痛藥分類

①哌啶類(嗎啡結構保留 Ａ、Ｄ 環):哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等；②氨基酮類:美沙酮；③其他類:布桂嗪、曲馬多。

考點４ 哌啶類

(１)哌替啶是 ４－苯基哌啶類，結構中酯羰基的鄰位有苯基存在，空間位阻大，水溶液短時間煮沸不至於被水解。代謝物去甲哌替啶代謝慢，積蓄，易誘發癲癇，不推薦用於慢性疼痛。

(２)芬太尼親脂性高，易於通過血腦屏障，起效快，作用強，作用時間短，這源於芬太尼脂溶性大，在體內迅速再分佈造成藥物濃

度下降。

(３)屬於前體藥物的瑞芬太尼無累積性阿片樣效應，酯鍵易水解，注射給藥，體內迅速水解無活性的羧酸結構，不蓄積。臨床用於誘導和維持全身麻醉期間止痛、插管和手術切口止痛。

考點５ 氨基酮類

代表藥物是美沙酮。美沙酮的左旋體鎮痛作用強，右旋體作用極弱，左旋體用於海洛因成癮的戒斷治療，鎮痛作用強，藥用外消旋體，成癮性小，戒斷症狀輕。

考點６ 其他合成鎮痛藥

(１)布桂嗪又名強痛定，是阿片受體的激動－拮抗劑。臨床上用於各種疼痛，如神經痛、手術後疼痛、腰痛、灼燒後疼痛、排尿痛及腫瘤痛。連續使用可致耐受和成癮。

(２)曲馬多是微弱的從阿片受體激動劑，分子中有兩個手性中心，臨床用其外消旋體。代謝生成 Ｏ－脫甲基曲馬多，鎮痛作用為曲馬多的 ２ ~ ４ 倍，曲馬多的鎮痛作用顯著。用於中重度、急慢性疼痛的止痛，對呼吸抑制的作用小，成癮性也小。可代替嗎啡用於中度至重度術後或慢性疼痛的鎮痛。