老年支氣管哮喘的發病機制研究進展，最佳藥物治療方法指導！

人口老齡化已成為全世界所面臨的社會問題，據估計從2011至2050年，年齡超過65歲的老年人口將從5.46億增長至16億，佔全球人口總數的17%；患有呼吸道疾病的人數也將以類似速度增長，預計全球將有3億人罹患支氣管哮喘(哮喘)，每年將有25萬人因此喪生[1]。哮喘素來被認為好發於兒童及青少年，但實際上，65歲以上人群的發病率與其他年齡段人群相近[2]，且患病率逐年增長。與其他年齡段相比，老年哮喘的臨床診治面臨更多困境：臨床診斷困難、重症患者居多、藥物治療反應差、住院率和病死率高[3]。然而，目前哮喘診療過程中所遵循的原則主要是針對年輕患者的研究成果，缺乏針對老年患者的臨床研究，這主要與下述因素密切相關[4]：(1)老年群體通常不符合隨機對照研究的年齡准入標準；(2)老年哮喘患者往往伴發多種疾病，影響對研究結果的解讀。隨著對哮喘研究的逐步加深，愈發證實哮喘是一種異質性極高的疾病類型[5]，且老年患者發病機制更有其獨特性，現綜述如下。

一、老年哮喘的定義及分類

通常指年齡>65歲患者的哮喘，目前主要有3種分類標準：(1)依據初始起病年齡及病程[6,7,8]，以40歲為界分為早髮型哮喘(early－onset asthma，EOA)和遲髮型哮喘(late－onset asthma，LOA)，其中前者亦稱為長病程型哮喘(long－standing asthma，LSA)；(2)依據是否具有過敏性體質(atopy)分為過敏性哮喘(atopic/allergic asthma)和非過敏性哮喘(non－atopic asthma)；(3)依據誘導痰液的炎症細胞類型，分為嗜酸粒細胞性哮喘(eosinophilic asthma)、中性粒細胞性哮喘(neutrophilic asthma)、混合粒細胞性哮喘(mixed granulocytic asthma)和寡細胞性哮喘(paucicellular asthma)[9,10]。

除上述3種基本分類標準外，近些年又出現了以聚類分析(cluster analysis)為基礎的表型分類方法，綜合分析患者的各項因素。Park等[11]通過對872例老年哮喘患者兩年的隨訪，收集患者急性加重期的各項數據，利用快速聚類法(K－means cluster)確定了4種臨床表型：(1)症狀持久，伴明顯氣道阻塞；(2)女性為主，肺功能正常；(3)吸菸男性為主，肺功能減退；(4)高體重指數(BMI)，肺功能處於臨界狀態。作者依據分類標準設計出臨床重症患者快速識別決策圖，但其可行性有待臨床檢驗。Sakagami等[12]收集了86例具有吸菸史的哮喘患者(平均年齡43歲)的隨訪數據，利用層次聚類分析(hierarchical cluster analysis)確定了3種臨床表型：(1)遲髮型女性患者；(2)長病程早髮型患者，伴過敏體質；(3)男性患者為主的遲髮型患者，且急性加重次數相對較少，基礎FEV1佔預計值%相對較低。作者通過比較各表型患者的肺功能變化，發現儘管皆接受了正規的哮喘治療，但第3種表型仍然出現肺功能減退加速。上述發現提示，以肺功能指標評價臨床治療的效果可能比主觀症狀更客觀，且能更準確推測患者的預後。

聚類分析可依據研究者關注點的不同而產生具有針對性的表型分類，以期取得更精準的治療。這些不同的表型分類一方面說明老年哮喘異質性的複雜性，另一方面也反映出相關研究的缺乏。除上述臨床表型外，哮喘的分子表型研究也已起步，後者可能為老年哮喘的發病機制研究開拓新思路。

二、衰老對哮喘的影響

衰老是人類的自然生理過程，機體的功能隨年齡增長而衰退。目前，對於衰老和哮喘相關性的研究主要集中於衰老對呼吸系統和免疫系統的影響方面。

1．衰老對呼吸系統的影響：衰老引起呼吸系統的結構性改變，主要包括肺實質、氣道、胸壁和呼吸肌的變化。肺實質的退行性變，通常稱其為"老年性肺氣腫(senile emphysema)"，胸部CT常表現為單純肺過度充氣，特點為均勻一致的氣腔擴張但無肺泡壁的破壞，與部分老年哮喘患者的影像學特徵相符。呼吸性細支氣管和肺泡周圍的彈性纖維退化(扭曲、斷裂)導致肺泡擴張，靜態肺彈性回縮力下降，引起氣流受限和小氣道塌陷，部分哮喘患者可出現不完全可逆的氣流受限和肺過度充氣，增加老年哮喘與慢性阻塞性肺疾病的鑑別難度。氣道黏膜萎縮、肌肉張力減弱以及小氣道周圍彈性組織支撐力的減弱，促使老年人更容易發生肺部感染，繼而誘發或加重哮喘。胸壁的順應性減低以及呼吸肌收縮力下降，共同引起呼吸功的增加。同時，老年人自主神經系統調節功能衰弱，氣道β2腎上腺素受體反應性減低；機體對低氧和高碳酸血癥的通氣反應減弱，降低了對呼吸困難的感受性[13]。故而與其他年齡段相比，老年哮喘具有難診斷、易加重、療效差的特徵。

2．衰老對免疫系統的影響：衰老引起呼吸系統防禦功能減弱，對應激因素的反應能力降低，對疾病的易感性增加，此現象被稱為"免疫衰老(immunosenescence)"，主要涉及T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、嗜酸粒細胞以及中性粒細胞的數量或者功能的變化。一系列的研究結果均已證實，衰老可損傷適應性免疫和固有免疫，減弱機體防禦和清除病原體的能力。因而老年人更易因患感染性疾病，尤其是上呼吸道病毒性感染，誘發或加重哮喘。所以流感疫苗、肺炎鏈球菌疫苗等疫苗接種對預防老年哮喘患者病情急性加重可能有效。

免疫衰老除涉及各免疫細胞外，還會上調"全身性炎症"水平，有學者稱其為"inflamm－aging"。有研究結果顯示，血漿腫瘤壞死因子α(TNF－α)和IL－6水平與全身性炎症反應同步上升，並且有可能參與老年哮喘的發病機制[14]；伴隨衰老，Toll樣受體5(TLR5)的水平上升，可能加劇全身性炎症[15]。上述因素擾亂機體促炎－抑炎平衡，可導致哮喘氣道炎症的遷延。

三、老年哮喘的氣道炎症

氣道慢性炎症被認為是哮喘的本質。氣道炎症的啟動機制主要包括以下幾個方面[16]：(1)激活Th2細胞並釋放多種細胞因子(IL－3、IL－4、IL－5、IL－13等)；(2)招募與活化多種炎症細胞(肥大細胞、巨噬細胞、嗜酸粒細胞、中性粒細胞、抗原遞呈細胞以及T細胞等)；(3)炎症細胞及其釋放的細胞因子形成免疫級聯反應並作用於氣道上皮細胞。如前文所述，依據誘導痰液的炎症細胞類型可將哮喘分為4類：嗜酸粒細胞性哮喘、中性粒細胞性哮喘、混合粒細胞性哮喘、寡細胞性哮喘。目前研究已證實，疾病的病程、嚴重程度、吸菸、年齡、環境暴露等因素都可能影響氣道炎症的類型以及啟動機制。已有幾篇文獻對比了年輕患者和老年患者的氣道炎症類型，結論並不完全一致。Madeo等[17]發現遲髮型老年哮喘患者的氣道炎症以中性粒細胞性炎症為主，而早髮型年輕患者以嗜酸粒細胞性炎症為主。King和Hanania[8]對老年哮喘患者的研究結果顯示，早髮型老年患者表現為嗜酸粒細胞性氣道炎症，且為Th2細胞所介導；遲髮型老年患者表現為中性粒細胞和(或)嗜酸粒細胞性氣道炎症，且為Th1或者Th2細胞所介導。然而，Inoue等[18]卻發現年輕患者和老年患者的痰液炎症細胞類型並不存在統計學差異，這有可能與其研究樣本過少、研究對象的吸菸史混雜等有關。另有研究結果顯示，塵蟎、黴菌及其他生物汙染物來源的蛋白酶可能通過激活TLR誘發Th1細胞性炎症反應[19]。在老年人全身性炎症反應中，主要炎症因子IL－6可能通過上調Th17細胞含量、降低調節性T細胞(Treg)含量，引起肺部的中性粒細胞性炎症[20]。呼吸道感染，尤其是持續存在的病毒感染，可能在遲髮型哮喘的發病中起重要作用。葡萄球菌腸毒素可能加重氣道炎症，影響老年哮喘的發生和進展[21]。據此推測，中性粒細胞以及Th1細胞在部分老年哮喘患者氣道炎症的啟動機制中起重要作用；闡明具體的發病機制，將為這類患者治療方案的選擇提供依據。

四、老年哮喘的過敏反應

如前文所述，老年哮喘可分為過敏性和非過敏性哮喘。過敏性哮喘以Th2細胞介導的嗜酸粒細胞性氣道炎症為特點，非過敏性哮喘以血液和痰液中性粒細胞增多為特徵。King和Hanania[8]發現，與早髮型老年哮喘患者相比，遲髮型老年患者過敏體質的發生率較低，且多屬非嗜酸粒細胞性哮喘。早髮型老年患者常伴有過敏性鼻炎或過敏性皮炎，反映出機體的過敏體質；而遲髮型老年患者過敏體質發生率的降低，可能與B細胞功能下降以及Th1介導的氣道炎症反應相關[18,22]。儘管與其他年齡段哮喘患者相比，老年哮喘患者的過敏體質發生率低，但與同年齡段非哮喘患者相比，其過敏測試的陽性率更高，這說明過敏反應在老年哮喘的發病機制中的作用仍不可忽略。故而對於老年患者，仍可考慮免疫治療。

五、老年哮喘的氣道高反應性

氣道高反應性(airway hyper－responsiveness，AHR)是哮喘的主要病理生理基礎和診斷依據之一。在老年哮喘患者中，同樣存在AHR，但與其他年齡段相比，其AHR的程度是否一致仍存爭議，關鍵在於病程因素是否會影響AHR。Inoue等[18]通過回顧性研究發現，老年和非老年哮喘患者的AHR並無統計學差異。但是，由於此項研究所囊括的患者中位病程時間為0.68年(範圍：0.25～40.35年，兩組患者的病程差異無統計學意義)，並且納入研究的早髮型哮喘患者極其有限，所以長期哮喘病程是否影響AHR仍缺乏證據。對於早髮型老年哮喘患者，可做出如下推測：長期病程可引起氣道慢性炎症，促使氣道黏膜炎症細胞聚集、增多，釋放炎性介質和細胞因子，造成黏膜充血水腫，腺體分泌亢進，上皮受損脫落，氣道平滑肌收縮，引起氣道狹窄，從而加重AHR；此外，長期患病容易出現氣道重構，氣道平滑肌細胞肥大、增生，管壁增厚、管腔狹窄，同樣加重AHR。綜上所述，老年哮喘患者的確存在AHR，但其程度與其他年齡段患者是否存在差異還有待研究；並且在研究時，必須同時考慮衰老和疾病病程對AHR的影響，設置不同的研究對照。

六、老年哮喘的氣道重塑

氣道重塑是導致哮喘患者不可逆氣道阻塞的重要因素。在出現哮喘症狀前，氣道可能已經出現結構性改變[16]。哮喘患者的中央氣道和周圍小氣道均可受累，主要病理改變包括氣道血供增加，細胞外基質蛋白(膠原和蛋白聚糖)增多，平滑肌肌量增加，以及分泌腺和分泌細胞(如杯狀細胞)增生。儘管病理組織切片是研究氣道重塑的最佳證據，但其屬於有創操作，臨床更推薦採用無創方法間接反映氣道重塑。

衰老和疾病病程均會影響氣道重塑。Inoue等[18]利用CT，以氣道壁厚度(airway wall thickness，T)和體表面積(body surface area，BSA)標準化的氣道壁厚度(T/√BSA)評估大氣道重塑程度；以氣體陷閉程度，即低密度區所佔百分比(the percentage of low－attenuation areas，LAA%)和呼氣末與吸氣末LAA%的比值(LAA% E/I)評估小氣道受累程度；採用脈衝振盪技術，以氣道阻抗(resistance，R)和電抗(reactance，X)反映小氣道結構性改變。此研究發現，相同病程條件下，年輕和老年哮喘患者的T/√BSA、LAA% E/I、R5－R20、(R5－R20)/R5以及X5的數值均存在顯著的統計學差異，提示老年患者的中央氣道壁增厚以及外周小氣道阻力增加和氣體陷閉更為明顯，氣道重塑更顯著。Cassino等[23]以不吸菸的老年哮喘患者為研究對象，按病程長短(以26年為界)分為2組，對其肺功能進行評估，結果發現疾病病程亦可加重氣道重塑。長病程組FEV1佔預計值%明顯降低，FRC佔預計值%顯著升高，且82%的患者表現為不完全可逆的氣流受限，各項指標與短病程組均具有統計學差異。所以，在利用以上各項指標進行老年哮喘的診斷和療效評估時，需要設立不同的解讀標準，提高檢查的敏感度和特異度。而具體標準的設定，還需進行一系列臨床研究。

七、結語與展望

隨著研究不斷深入，哮喘的診斷和治療方式日趨成熟，但這更多體現在兒童以及青少年哮喘的診治方面，哮喘仍然是威脅老年人健康不容忽視的因素。這充分說明老年哮喘患者是一個獨特的群體，其診療規範仍有待修繕。如何提高老年哮喘的診治水平，針對這個對軀體不適的感知和識別能力下降的群體，主觀症狀與客觀指標的權衡、肺功能各項指標的解讀、治療方式與藥物種類及劑量的選擇，均依賴於對老年哮喘疾病本質更透徹的理解。雖然老年哮喘近些年逐漸受到人們的重視，但質量高、針對性強的研究仍然缺乏。未來研究可根據不同的臨床表型設置研究對照，深入闡明其發病機制和病理生理特點，從而為臨床診治提供更有力的依據。

文章來源：中華結核和呼吸雜誌, 2017,40(08) : 616-618 作者： 倪嘯穎 佘君 朱蕾

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