作者 吳苡婷 本文首發於上海科技報
12月23日，中國中醫科學院醫學實驗中心李連達院士在上海奉賢區舉行的中藥抗菌機制研究進展學術研討會上宣佈：經過大量的科學研究，發現上海凱寶藥業股份有限公司生產的“痰熱清注射液”不但可以阻止某些耐藥菌生物膜的形成，而且可破壞已形成的生物膜，使耐藥菌失去耐藥性。此外他們發現“痰熱清注射液”有效成份還具有透過血腦屏障的功能。
這意味著基礎科學研究層面，中醫藥抗菌的主要作用環節和主要機理第一次被確切地證實和清晰地展示出來。對於傳統中醫而言，這是一個歷史性的時刻，而在世界科學史上，這也是一個值得紀念的日子。
中國人自主研發的現代中藥
說起“痰熱清注射液”，我們要必須提到中國2位著名的中醫藥領域的科學家。
第一位是中國中醫科學院名譽院長、中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所所長王永炎院士。上世紀80年代，王永炎院士的科研團隊針對中風病急性期痰熱症、痰熱腑實證設計研發了清開靈注射液，其主要成分是膽酸、珍珠母（粉）、豬去氧膽酸、梔子、水牛角（粉）、板藍根、黃芩苷、金銀花等，其對熱病、神昏、中風偏癱、神志不清、急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓形成、腦出血等病症效果顯著。上世紀80年代，國內中醫藥科學家還研發出了雙黃連注射液，其主要成分是金銀花、黃芩、連翹，其可以治療外感風熱引起的發熱、咳嗽、咽痛。
第二位科學家是中藥藥劑學學術帶頭人，原北京中醫學院中藥系主任曹春林教授。上世紀90年代，他對清開靈和雙黃連2箇中藥製劑進行了系統研究，最終精選出熊膽粉、山羊角、金銀花、黃芩、連翹為組方，創造性地形成了痰熱清注射液。
2003年，痰熱清注射液獲得國家藥監局審批，正式落戶於奉賢區的上海凱寶藥業股份有限公司開始了產業化之路。在 “非典”“人禽流感”“甲型H1N1”“登革熱”“埃博拉”等重大疫情防治工作中，痰熱清注射液均被國家衛計委和中醫藥管理局列為臨床指南用藥，被國家發改委列為“流感防治中成藥儲備用藥”。
奉賢區科協副主席湯芷萍告訴記者，近年來，上海市科協和奉賢區科協積極推動院士專家工作站建設，推動上海凱寶藥業與浙江大學、重慶大學、北京中醫藥大學、上海中醫藥大學、中國藥科大學、復旦大學等科研機構聯合，由陳凱先、王永炎、裴鋼、李連達、王辰院士組建科研團隊進行合作，搭建了具有較強研發、生產能力成果轉化的高科技平臺，讓公司搭上了發展的快車道。2017年，上海凱寶藥業的院士專家工作站榮膺“全國示範院士專家工作站”稱號。
痰熱清注射液的五味藥方都是傳統中藥中的寶貝。熊膽粉是中國傳統醫藥四大名貴動物藥之首，素有“藥中黃金”之稱，具有保肝、利膽、退熱、化痰、抗炎等功能；山羊角也是古代退熱良方，過去古人用的是羚羊角，一般將羚羊角刮下粉末，從蔥管將粉末吹到孩子的鼻子裡，對於孩子高燒和驚厥等疾病有奇效；連翹則具有清熱解毒化痰的療效。
為確保有效成分活性不在規模生產過程中受損害，科學家們對痰熱清的生產工藝進行了大力度的科學創新。在痰熱清的製備中充滿了高科技元素，其中之一就是中藥指紋圖譜技術，技術人員會利用高效液相、薄層掃描儀等先進精密分析儀器進行科學檢測，對原料、中間體、成品都能做到定性定量檢測，從而有效鑑別樣品的真偽或產地，有效控制產品的質量；企業還採用數字化提取和全過程在線質量控制系統，確保產品質量。
此外，從包裝角度看，痰熱清注射液也充滿了高科技，它摒棄傳統中藥注射液易受汙染的安瓿瓶包裝，在國內率先採用進口低硼硅玻璃管制成的西林瓶，耐酸鹼腐蝕，保證藥品在運輸和貯藏時穩定；同時採用塗聚二甲基硅氧烷膜的溴化丁基膠塞進行密封，避免了注射液在開啟使用時造成的汙染。
中藥獨特的抗菌模式
中華民族用中藥複方治療感染性疾病在臨應用床上已經有了上千年曆史，治癒了大量的感染性疾病，但是中醫藥為何能抗菌，是如何抗菌的原理卻從來沒有被揭示過。
2016年上海凱寶藥業股份有限公司與中國中醫科學院醫學實驗中心李連達院士簽署了《上海凱寶藥業股份有限公司院士工作站合作協議》，組建了以李連達院士為首，王毅研究員、王丹巧研究員為研究組長的專家團隊，針對“痰熱清注射液”，進行抗耐藥菌的藥效研究、抗耐藥菌的作用機制研究、抗耐藥菌與同類藥的比較研究、聯合用藥研究等為主，並在開展此項研究中建設企業的科研人才培養基地。
在此次舉行的中藥抗菌機制研究進展學術研討會上，中國中醫科學院醫學實驗中心王毅研究員向與會的代表們做了題為《中藥抗菌機制研究進展》的學術報告，詳細介紹了“痰熱清注射液”的抗菌機理。
過去中醫藥的抗菌作用一直沒有得到認定，是因為檢測標準的問題。王毅介紹說，過去在實驗室裡我們一直沿用美國的CLSI（臨床實驗室標準化協會）的藥敏實驗方法，如紙片法、肉湯微量稀釋法等，這些研究都是針對暴露的懸浮狀態的細菌來測定的。但是生物膜是細菌產生耐藥性並且造成感染長久無法治癒的原因，細菌生物膜是細菌及其產生的細胞外大分子多聚物所形成的一種特殊的具有高度組織化的多細胞結構，這層膜成功地抵抗住了很多抗生素的打擊。在實際的耐藥細菌生存狀態中，99%的細菌是以生物膜形式存在的，只有1%的細菌以浮游形式存在。如果僅從殺滅懸浮細菌的量來衡量中醫藥的抗菌性，是不客觀不全面的。
而事實上，痰熱清注射液在殺滅細菌方面，最顯著的效果就是徹底摧毀細菌的生物膜，使耐藥菌失去耐藥性。
王毅科研團隊的實驗對象是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。這是一種耐藥性超強的細菌，目前只有對於抗生素萬古黴素比較敏感。在痰熱清注射液對於耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的實驗中，科學家們發現其作用是抑制細菌的分裂，以及使得已經形成的細菌生物膜解聚和解黏附。
在進一步的研究中，王毅教授科研團隊發現，如果單純用萬古黴素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，有效期很短，但是如果加入了痰熱清注射液聯合治療的話，有效期可以大大延長。而這也讓人們對抗耐藥菌的方向從可以依賴噬菌體對抗，擴大到了可以依靠傳統中醫藥的潛在巨大力量。
趙寧波告訴記者，在分別針對革蘭式陽性細菌、陰性細菌生物膜的實驗室研究中，同樣發現痰熱清注射液可以破壞這2種細菌的生物膜結構，使得藥物能夠滲透到生物膜內，起殺菌作用。痰熱清注射液中起主要抗生物膜作用的是熊膽粉，其所含的活性成分鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸（熊膽粉中的有效成分），它們的分子結構式和表面活性劑膽固醇的極為類似，可以降低生物膜的表面張力，科學家們推測痰熱清注射液是由此發揮摧毀細菌生物膜作用的。而殺滅細菌的是黃芩中的成分黃芩苷。
值得一提的是，科學家們還發現痰熱清中某些有效成份具有透過血腦屏障的作用，對於中樞神經炎症治療的機理正在研究之中。此外意料不到的是痰熱清製劑對皮膚病有很好的治療效果，是一種純天然的激素，相關的藥物開發正在進行中。
原料的人工合成不斷取得突破
上海凱寶藥業學術部長趙寧波介紹說，痰熱清注射液中有一味主要藥材是熊膽粉，單單痰熱清注射液一個藥品每年要消耗20噸的熊膽粉，目前國家規定的馴養二代以上的養熊基地裡每年熊膽粉的供應量為30噸。如果既要進一步擴大生產規模，造福更多的百姓，又要努力地保護野生熊的生存狀態，就必須要攻克熊膽粉的人工合成難題。
為了攻克這一世界級的難題，上海科協主席陳凱先院士的科研團隊正在與上海凱寶藥業聯合進行人工熊膽粉的研製工作。他們的目標對象是殺雞場裡大量被廢棄的雞膽。陳凱先院士介紹說，雞的膽汁裡有大量的鵝去氧膽酸，雖然也是有效活性成分，但是效果不如熊去氧膽酸如此明顯。所以他們採用了生物酶方法，將大量鵝去氧膽酸轉化為熊去氧膽酸。
今天，在上海凱寶藥業，人工製備的方法已經成功地達到了公斤級，將要向噸級目標挺進。趙寧波介紹說，突破了噸級就意味著進入了產業化的體系，成本會大大降低。
目前等待大量熊膽粉供應的中醫複合藥不僅僅只有痰熱清注射液和其他系列產品，有100多個獲得中國藥監局批文的產品因為缺少熊膽粉的供應，目前處於休眠狀態，一旦上海凱寶藥業人工熊膽粉產業化的閘門被啟動，這些中醫藥的產品將被迅速激活，市場規模將進一步擴大。
今年9月，舉世矚目的金磚國家領導人第九次會晤在廈門舉行。會議上，中國國家衛生計生委副主任、國家中醫藥管理局局長王國強肯定了中醫藥在我國醫改中的重要作用，強調中國政府之所以在較短的時間內編織起全民基本醫保網絡，並且以較低的投入獲得了較高的收益，為解決醫改這個世界性的難題提供了“中國方案”，開出了“中國處方”，都離不開中醫藥的重大參與。
而隨著痰熱清注射液抗耐藥菌機理的破解，以及中國人工合成熊膽粉技術的不斷突破，中國藥方對於中國醫藥改革，以及世界健康領域的作用還將被持續放大……
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