關於我國細胞治療產業發展現況和監管思路的淺見

生物技術藥品世界衛生組織腫瘤生物技術韓國骨關節炎遺傳肝硬化糖尿病日本加拿大幹細胞者說 2019-07-05

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正文

細胞療法具有改善人類健康的巨大潛力。然而，如果不進行嚴謹的科學和臨床研究，以支持這些產品的安全性和有效性，那麼這類產品的潛力將永遠不會實現。

作者：高建超（國家藥品監督管理局藥品審評中心）

來源：《中國醫藥生物技術》

隨著我國科研投入和技術實力的不斷加強，國內開展的細胞和基因治療臨床研究逐年增加，對於相關產品產業化和臨床應用的呼聲也越來越高。但另一方面，行業內對細胞治療的醫療技術或藥品屬性如何認定、新產品如何轉化為臨床應用等也存在較大爭論，在一定程度上阻礙了行業的持續健康發展，也限制了產業投資的熱情和積極性。

細胞治療的分類和風險特點

細胞治療的分類方式非常多樣，作用原理包括細胞免疫、再生醫學等；根據供體來源分為自體細胞、同種異體細胞和異種細胞等；根據細胞來源和分化潛能分為幹細胞、前體細胞和成熟體細胞等；體外操作方法包括常規培養、定向誘導分化、基因編輯、遺傳修飾等。

目前最常見的體細胞治療是腫瘤免疫細胞治療，主要包括樹突狀細胞/細胞因子誘導的殺傷細胞（DC-CIK）和過繼性細胞治療（adoptive cell therapy，ACT）等，其中 ACT 包括細胞因子誘導的自然殺傷細胞（CIK）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）以及 T 細胞受體嵌合 T 細胞（TCR-T）等；幹細胞治療包括胚胎幹細胞（ESC）、組織特異性前體幹細胞（TSPSC）、間充質幹細胞（MSC）、臍帶幹細胞（UCSC）、骨髓幹細胞（BMSC）和誘導多潛能幹細胞（iPSC）等。

不同類型細胞製備工藝的複雜程度、體內生物學特性存在顯著差異，在臨床應用中的安全性風險也有明顯不同。非同源性異體或異種使用、外源基因片段的導入、體外誘導分化、全身性作用、高分化潛能等因素均可能影響細胞回輸後的生物學特性。

此外，複雜的體外操作、培養過程使用多種外源因子或試劑等均可能增加細胞質量控制的難度，進而提高臨床應用的安全性風險。例如，DC-CIK是目前國際上研究和應用最廣泛的細胞療法之一，製備工藝和外源性干預相對簡單，在部分臨床研究中取得了較好的療效，且安全性總體良好。相較之下，CAR-T 細胞表達了外源性基因片段，體外操作的複雜性遠高於 DC-CIK，在明顯增強 T 細胞體內殺傷特異性和活力的同時，細胞因子風暴（CRS）、神經毒性（CRES）等嚴重不良反應的發生頻率也顯著提高。

幹細胞研究和臨床應用方面，除造血幹細胞移植的臨床應用已經成熟外，其他類型的幹細胞療法多處於研究階段，需要開展嚴格設計的臨床試驗證明其臨床優勢。

幹細胞療法的安全性問題主要來源於回輸後未按預期分化或發揮作用導致靶器官功能惡化或破壞，以及其自我複製和多向分化能力所導致的致瘤性風險。

國際上細胞治療研究的現狀

一、幹細胞

目前，國際上絕大多數細胞治療臨床研究是利用各種類型的幹細胞或前體細胞開展的，適應證涵蓋了糖尿病、腦血管病、心衰肝硬化、器官或骨髓移植、脊髓損傷、帕金森症、骨關節炎、自身免疫性疾病、遺傳代謝病等多種類型的疾病。

全世界在 “clinicaltrials.gov”和世界衛生組織臨床試驗登記平臺（ICTRP）上登記的幹細胞臨床研究已經超過 6000 項，臨床試驗主要分佈在北美、西歐、東亞和中亞等地區。

全球幹細胞臨床研究呈現出明顯的 “一超多強”格局：截至 2019年 2 月底，美國開展的臨床研究超過 2800 項，臨床研究的數量遠超過其他國家和地區，歐盟和中國大陸僅次於美國，分別登記超過1300 項和500 項研究，加拿大、韓國、日本等國家的臨床研究也比較活躍（圖1）。

圖 1 世界主要國家和地區幹細胞臨床研究數量

數據來源：clinicaltrials.gov 和 ICTRP（截至 2019 年 2 月底）

近年來，國際上每年新增的幹細胞臨床研究數量穩定在400項左右，其中我國每年臨床研究數量穩步增加，佔全球幹細胞臨床研究的比例不斷提高（圖2）。

近七成臨床研究中使用的幹細胞是來源於骨髓、外周血和臍帶的造血幹細胞及間充質幹細胞。

細胞最常見的體外操作方法是培養擴增，佔四成左右，其他較複雜的體外操作包括細胞純化、藥物處理或基因修飾等。

儘管不同類型的幹細胞在骨髓移植、眼部燒傷、膝骨關節炎]、心衰、神經系統疾病等少數疾病領域展示了不同程度的治療潛力，但總體上，大多數幹細胞治療臨床試驗仍處於早期概念驗證階段，尚未通過設計嚴格的臨床試驗證實其臨床療效，不同組織來源幹細胞、不同給藥途徑的優勢和不足，臨床使用禁忌等也需要進一步研究。

圖 2 部分國家或地區幹細胞臨床研究數量的變化情況

數據來源：clinicaltrials.gov 和 ICTRP

二、體細胞

雖然體細胞治療的研究歷史相對於幹細胞治療更加悠久，然而，無論是全球的研究數量還是不同國家和地區的研究活躍程度，體細胞治療長期以來都遠不及幹細胞。

近十年來，隨著CAR-T、TCR-T代表的免疫細胞治療的興起，免疫細胞臨床研究數量迅速增加，特別是CAR-T細胞臨床研究以接近 40% 的平均年增長率呈爆發式增加（圖3）。

圖 3 全球免疫細胞臨床研究數量的變化情況

數據來源：clinicaltrials.gov 和 ICTRP

以 CAR-T、TCR-T、TIL 和 CIK 等最常見的免疫細胞療法為例，目前全球在 clinicaltrials 上登記的臨床研究數量已經超過900項，其中美國（41%）和中國（36%）的臨床研究規模遠超過其他國家，全球免疫細胞臨床研究呈現出“兩強相爭”的格局。

中美兩國開展的免疫細胞臨床研究都以CAR-T細胞為主，靶點的選擇也較為類似，特別是在淋巴和造血系統惡性腫瘤領域。在其他類型的免疫細胞研究方面，美國開展的TIL和TCR-T等腫瘤過繼性細胞免疫療法的臨床研究非常活躍，而我國主要集中在CIK等細胞的臨床研究（圖 4）。

圖 4 部分國家或地區的免疫細胞臨床研究情況

數據來源：clinicaltrials.gov 和 ICTRP（截至 2019 年 2 月底）

免疫細胞治療的適應證集中在惡性腫瘤領域，儘管臨床研究規模不及幹細胞，但療效方面取得的進展非常顯著，特別是在淋巴和造血系統惡性腫瘤方面，CAR-T細胞在復發難治性 B 細胞白血病、淋巴瘤或骨髓瘤患者中均取得了明顯優於現有治療的臨床療效。

美國研發團隊在該領域的成功實踐帶動了全球的臨床研究，同時主導了歐洲、日本等地區在該領域的臨床研究。我國CAR-T細胞臨床研究數量已經超過美國，成為世界上開展CAR-T 細胞臨床研究數量最多的國家。

我國細胞治療臨床研究的監管情況

1999年，國家藥監局發佈《新生物製品審批辦法》，將體細胞治療納入監管範圍。
2002年、2005年和2007年，國家藥監局對《藥品註冊管理辦法》歷次修訂中，均將基因治療、體細胞治療及其製品納入監管範圍。
2009年以前，我國批准了骨髓間充質幹細胞等7個幹細胞產品的臨床試驗。
2009年衛生部發布了《醫療技術臨床應用管理辦法》，將自體幹細胞和免疫細胞列入第三類醫療技術，允許通過能力審核的醫療機構開展第三類醫療技術的臨床，應用。
2015年，國家衛生生委取消第三類醫療技術的准入審批，沒有任何醫療機構獲准開展自體幹細胞或免疫細胞的臨床應用。
2015年 8 月，國家衛生計生委和食藥總局共同組織制定了《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》，規定醫療機構開展幹細胞臨床研究前需向國家衛生計生委及食藥總局備案，並可將已獲得的臨床研究結果作為技術性申報資料提交併用於藥品評價。

截至 2018 年底，通過衛健委備案開展幹細胞臨床研究的醫療機構有110餘家，27個幹細胞臨床研究項目按照《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》（國衛科教發〔2015〕48號）的規定完成了備案。

按照藥品監管要求開展的臨床研究方面，2017年底，國家食藥總局藥審中心發佈了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，再次明確了包括幹細胞、體細胞在內的細胞治療產品可以按照藥品途徑進行轉化應用。此後，我國批准了多個細胞治療產品的臨床試驗，細胞類型包括間充質幹細胞、擴增活化淋巴細胞、CAR-T、TCR-T、多抗原自體免疫細胞等。

其中值得關注的是，異體脂肪來源間充質祖細胞作為首批在衛健委完成備案的幹細胞臨床研究項目，在藥品註冊申報過程中利用和參考了前期臨床研究的數據，並獲准直接開展 II 期臨床試驗，為加強幹細胞臨床研究備案管理與幹細胞產品註冊申報的銜接進行了有效探索。

近年來我國幹細胞和免疫細胞等臨床研究數量和規模不斷增加，但其中絕大多數是由研究者發起的臨床研究，通過衛健委備案的幹細胞臨床研究、或者國家藥監局批准開展的幹細胞或體細胞臨床試驗數量較少。

我國細胞治療產業的主要矛盾和存在的問題

目前，我國幹細胞和免疫細胞臨床研究的規模、每年新增研究數量僅次於美國，已成為世界上細胞治療臨床研究最活躍的地區之一，並在部分疾病領域取得了一定的研究成果，但總體上，患者的臨床獲益及產業發展狀況與國際先進水平仍有明顯差距。我國現階段細胞治療產業發展的主要矛盾是患者對新療法的迫切臨床需求與質量穩定、安全可控、療效確切的細胞產品的供給不足之間的矛盾，主要表現在以下幾個方面：

一、細胞治療監管體系建設滯後於產業發展速度

1.轉化應用路徑多次變化，影響產業投入的決心

近十餘年來，我國細胞治療的監管思路幾經變化，體細胞和自體幹細胞療法在很長時間內同時存在“藥品”和“醫療技術”兩種監管歸口的爭議。除了極少數始終按藥品註冊相關要求開展研究的細胞療法外，絕大多數細胞療法通過醫療技術的形式開展研究和臨床應用，由於缺乏明確的行業約束和技術評價標準，在臨床轉化應用過程中產生了較大的混亂，阻礙了產業的規範健康發展。

此外，幹細胞治療相關技術不再按第三類醫療技術進行管理後，由於缺少轉化應用的路徑，也在一定程度上影響了產業投入和轉化研究的熱情。2017 年，食藥總局發佈《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》並再次明確了細胞治療產品可以按照藥品上市，增強了產業界對細胞治療轉化應用的信心和決心。

2.缺少研究指南等規範性文件，技術評價體系尚不完善

由於細胞產品的組織來源、分化潛能、體內作用等較為複雜，研發團隊對細胞生產工藝、質量研究、藥理毒理等的研究水平、設計和開展臨床試驗的能力、安全性風險控制能力等都會對細胞產品的臨床療效產生重要影響。我國既往發佈的細胞治療相關技術指南和評價原則較少，大多數臨床前及臨床研究的設計和實施水平主要依賴於研究團隊的科學素養和自我約束。

由於行業發展缺少規範，轉化應用的技術評價體系尚不完善，研究水平良莠不齊，阻礙了產業的健康發展和技術能力的提高。近年來，國家藥監局發佈了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》，CDE也針對審評中發現的問題適時地發表了若干觀點或考慮，對細胞治療產品的研究和申報發揮了積極的引導作用。

3. 細胞來源的倫理審查對監管提出全新的挑戰

隨著生物治療技術的進步，異體細胞產品在細胞治療中的地位越來越重要，異體細胞的來源包括供者捐獻的骨髓、外周血、臍帶、脂肪甚至胚胎組織等多種人體組織器官，涉及複雜的倫理和法律問題。如何在確保捐獻人知情且獲得其自願同意的前提下篩選合格的供者來源，並嚴格阻斷產業化過程中可能出現的人體組織器官買賣和變相買賣的發生，對監管提出了全新的挑戰。

目前，絕大多數細胞治療產品是利用成熟體細胞或成體幹細胞製備的，為規範產業有序健康發展，我國亟待制定成體細胞研究與產業化應用相關的倫理準則。

二、臨床研究的規範性有待提高，轉化研究缺少突破性進展

我國幹細胞基礎研究的論文量和專利數都已經位居世界前列，為幹細胞治療積累了豐富的人才和技術資源，臨床轉化應用的潛力巨大。

近年來我國幹細胞臨床研究增長迅速，但發展一度較為混亂，以投機逐利為目的的臨床研究數量較大，研究的規範性和嚴謹性不高，曾嚴重影響了幹細胞臨床研究和轉化的有序開展，導致幹細胞基礎研究與有效的臨床轉化應用之間存在一定的落差。我國幹細胞治療已在視網膜黃斑變性、移植物抗宿主病、急性心肌梗死[33]等疾病取得了一定的進展，但總體上，轉化研究能力與美國、歐盟等有明顯差距。

在免疫細胞治療方面，我國存在比較突出的靶向 CD19 CAR-T 研究扎堆的情況，已發表的CAR-T 治療淋巴造血系統惡性腫瘤研究結果中的最佳緩解率與美國接近，但存在研究人群規模較小、患者既往治療和腫瘤負荷不明、中位劑量分散、缺少高質量同行審議研究等問題。對於判斷惡性腫瘤患者的臨床獲益，持續緩解與短期療效相比更加重要，但我國的臨床研究在長期隨訪方面的數據普遍缺失，緩解後短時間內復發的情況比較普遍，因此，國內臨床上傾向於將CAR-T細胞定位為造血幹細胞移植前的橋接治療。

美國 FDA 已經批准的兩個 CAR-T 細胞治療產品，諾華的 Kymriah 和 Kite 公司的 Yescarta 分別在復發難治性 B 細胞白血病和淋巴瘤患者中取得了令人振奮的長期療效，展示了 CAR-T 細胞治癒淋巴造血惡性腫瘤的可能。

此外，CAR-T 作為安全性風險很高的細胞療法，對於研究者的安全性風險意識和臨床處置經驗都有較高要求，我國部分臨床研究在知情同意、不良反應處置等環節不夠規範，甚至已有CAR-T 研究過程中患者死亡導致法律訴訟的案例報道。

三、產業鏈存在較多薄弱環節

國內通常將細胞治療產業鏈分為上游的細胞來源和生產原材料；中游的細胞生產技術研發以及下游的臨床治療。儘管近年來我國細胞治療產業發展較快，但產業鏈上、中、下游環節均存在較多的薄弱環節。

上游細胞來源和生產原材料方面，除了造血幹細胞，幹細胞治療產品的組織來源還包括臍帶、脂肪、流產胚胎組織等，國內缺少上述組織採集、運輸和保存的機構，組織捐獻的知情同意和倫理審查要求也有待明確。

在基因修飾細胞方面，使用的關鍵原材料除細胞外還包括質粒、病毒載體等，美國細胞治療企業使用的病毒載體多由專門的合同研發生產服務商（CDMO）提供，而國內臨床研究用的病毒載體主要來自於實驗室內小規模包裝，病毒載體的均一性、滴度、純度、感染效率等質量水平與美國存在較大差距，在較大程度上影響了基因編輯效率和細胞終產品的療效和安全性。此外，很多細胞培養過程中需使用人 AB 血清，國內人AB血清僅限於醫療機構內採集和使用，缺少商業化供應途徑。

中游的細胞生產方面，國內很多臨床研究中使用的細胞是在醫院或研究機構的實驗室內生產，符合GMP生產條件的較少，操作人員 GMP意識普遍比較薄弱，在原材料供應商審計、細胞工藝開發、質量研究、放行檢驗等環節均存在較多不足，導致我國細胞治療產品的質量和工藝穩定性與國際先進水平有明顯差距。

注：本人僅代表個人觀點，不代表供職單位立場。

來源：《中國醫學生物技術》2019年06月第13卷第3期

作者：高建超

原文題目：關於我國細胞治療產業發展現況和監管思路的淺見（上）

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