2017年9月7日-9日，中華醫學會第十五次全國精神醫學學術會議暨第七屆海峽兩岸兒童青少年精神醫學學術會議於浙江省杭州國際博覽中心召開。本次會議由中華醫學會、中華醫學會精神醫學分會主辦，浙江省醫學會承辦，主題是“關注治療，促進康復”。
眾所周知，精神分裂症臨床研究的一個重要課題，是尋找與診療相關的生物標記物。近年，影像和分子一直是精神分裂症相關生物標記物的研究熱點，相關內容較多，本次講座上，山西醫科大學徐勇教授重點圍繞精神分裂症診斷外周血分子標記物進展專題彙報，具體分為精神分裂症的病理診斷、早期識別和生物分型三個部分。
一、精神分裂症的病理診斷
1、基因變異
近30年來，基因突變與精神分裂症之間的關係一直是精神醫學領域的熱門話題，目前為止業內已經達成了一些共識。DISC1便是其中之一，DISC1最早發現於一個蘇格蘭家族，該家族中第11號染色體異常異位的成員，容易出現精神分裂、抑鬱症或雙相障礙等。目前，關於該基因與精神分裂症關聯的研究論文已發表了超過100篇，業內基本達成共識。而從中獲得的基因研究思路也應用於其他精神疾病相關基因的研究。
另一個和精神分裂症有關的基因是SETD1A，流行病學研究發現，1%的精神分裂症病人攜帶SETD1A基因，這一基因的功能缺失突變較為罕見，這種突變使患精分裂症的風險提高35倍以上。該基因突變影響大腦中與神經元發育相關的蛋白酶的功能，從而導致精神分裂症的發生。這一基因的相關研究也已達成共識。
全基因組關聯分析（GAWS）是近幾年較為熱門的研究。2004年，在哈佛醫學院牽頭的一項研究發現了精神分裂症相關的108個基因位點與精神分裂症相關，其中83個為新位點。而且此研究發現大量與精神分裂症相關的位點集中在與免疫相關的通道中，提示精神分裂症病人可能暗含一些免疫缺陷。
2016年《Nature》報道了一項與補體C4基因多態性相關的研究。該研究證明，補體C4基因在大腦成熟期間，對於突觸的修剪起重要作用。補體C4基因的異常可能引起大腦發育障礙，進而導致精神分裂症。2017年《Nature Neuroscience》一項最新研究，轉化傳統思路，整合GAWS數據、多層面轉錄數據，利用xQTL方法分析，發現了精神分裂症相關18個新基因。
以上都是業內較為認可的精神分裂症相關基因，但是遺傳變異位點只可以解釋一小部分精神分裂症發病，對其它大多數精神分裂症的發病沒有意義，目前遺傳變異做為生物標記物很難指導臨床診斷。因此，除了基因突變，基因表達的研究是另外一個研究熱點。
2、基因表達
前些年，國內外專家都做過與外周血基因表達相關的研究以區別症狀基因表達。有研究發現，8個基因可以用於區分精神分裂症患者、雙相障礙和正常對照，而且這種診斷方法的準確率高達80%~90%。隨著技術的進步，也許在未來的某一天，通過外周血就可以診斷精神分裂症。當然，遺傳學在外周血的表達尚存一定缺陷，如數據量大而繁雜，得出的結論特異性不足等。
美國印第安納大學醫學院開發了一種名為“聚類功能基因組學”的方法，通過多階段臨床樣本驗證，發現該方法通過基因分子的組合統計可以較好的預測幻覺和妄想，其臨床靈敏度和特異性均超過70%，如果這個數字能超過75%，則具有極高的臨床應用潛力。而在去年該小組發佈的最新研究顯示，通過11個基因可以預測精神分裂症和抑鬱症病人的自殺行為，其準確度高達90.19%。眾所周知，病人自殺是困擾精神科多年的難題，如果通過11個基因的研究能夠控制病人自殺的行為，那麼對於病房管理和精準診斷來說都是重大利好。
3、基因調控
本專題總結三類因子miRNA、lncRNA和ciriRNA的相關研究。
（1）miRNA：2010年，徐勇教授課題組在國際上首先報道了，與對照相比，首發精神分裂症患者外周血白細胞中的miRNA-30e高表達。2016年，北大六院於欣教授在《Am J Psychiatry》發表了一項關於血液微小RNA的大樣本的臨床研究，發現miR-130b和miR-193a-3p可以預測精神分裂症的診斷及療效。不斷增多的研究表明微小RNA或將成為診斷精神分裂症的重要工具。為此，徐教授收集了截止2016年底的所有文獻，開展了精神分裂症診斷相關miRNA的meta分析和臨床驗證，結果發現miR-181b、miR-21-5p 、 miR-195-5p 、 miR-34a-5p 、miR-346和 miR-137，共六個miRNA的表達水平具有較強診斷價值，AUC高達96%。
（2）lncRNA：lncRNA與精神分裂症研究還不深入，做為生物標記物的研究剛剛開始。2015年，徐勇教授課題組在國際上首先報道了，與對照相比首發精神分裂症患者外周血白細胞中的lncRNA整體表現低表達，進一步生物信息學分析表明，這些差異表達的lncRNA調節了線粒體損傷相關基因表達，進而參與了精神分裂症發病。同時期，另外兩項研究發現精神分裂症患者中3個LncRNA表達上調（LncRNA NONHSAT089447、021545和041499），2個與治療相關。
（3）circRNA：環狀RNA是更新的一類非編碼RNA，它通過吸附miRNA進而調節基因轉錄調控。circRNA與精神分裂症的研究還未見報道。徐教授課題組已經開展了首發精神分裂症外周血circRNA掃描，結果正在整理中。
4、多組學數據整合網絡的臨床診斷意義
徐勇教授課題組發表的關於精神分裂症外周血mRNA、miRNA、lncRNA和circRNA的芯片研究結果，來源於同一批首發精神分裂症和對照的數據。因此，徐教授等人把這些多組學的數據放到一起進行多組學數據分析，首先嚐試構建miRNA-轉錄因子（TF）-Gene-（蛋白質相互作用）PPI調控網絡，證實了首發精神分裂症患者存在miRNA-TF-Gene-PPI調控網絡，進一步的實驗發現EGR1–miR-124-3p–SKIL、EGR1-miR-30a-5p-NEUROD1調控軸與精神分裂症診療相關（Schizophrenia Bulletin, 2016；Translational Psychiatry, 2017）。徐教授等人開展的精神分裂症多組學圖譜和網絡生物標記物研究，為促進精神分裂症生物標記物研究提供了新的科學數據。
二、精神分裂症的早期識別
有些人可能會質疑各種複雜生物學技術的實際意義，因為即便不借助這些技術也可以做出診斷。事實是，現在的精神分裂症診斷，是不被生物學所認可的。所以徐教授等人才會花費這麼多的精力來研究早期識別和生物組學分析。如果能從生物學角度有所突破，是否有助於早期預測精神分裂症？
精神分裂症高危個體（早期識別）研究，最知名的當屬北美前驅期縱向研究（North American Prodrome Longitudinal Study, NAPLS)。已發表的數據顯示，從生化和分子指標看，有15種分子物質和化學物質可以用於區別轉化精神病的高危（UHR+）和非高危人群（UHR-），預測準確率為88%；使用其中6種核心物質的預測準確率為83%。該系列報道中也包括了miRNA研究，追蹤研究顯示，9個miRNA與UHR+有關。進一步的miRNA-miRNA調控網絡分析，進一步聚焦了5個miRNA，生物信息學UHR+較UHR-及正常對照，其miRNAs調控網絡更加簡單。
徐勇教授課題組探討了精神分裂症、高危個體和對照外周血lncRNA表達水平的差異，發現高危個體無論是lncRNA的差異個數和表達水平的差異變異度，都要比精神分裂症患者和對照“差”，這是否表明高危個體正處於精神分裂症發病邊緣期，lncRNA發生了病理性的過度代償期呢？
三、精神分裂症的生物分型
DSM-5取消了精神分裂症的四種傳統分型，臨床醫生可能有這樣的困惑，難道我們之前的臨床分型有錯嗎？並不是，而是精神分裂症分型並沒有達成一個明確的共識。而所有在生物學方面的研究，都希望能在未來的某一天能更好地對精神分裂症進行分型。
最新的一項研究利用分子組合將精神分裂症分為8種類型，包括幻覺妄想型，動機缺乏型，情緒思維不協調型等等。經過驗證發現這8個分型較為穩定，具備獨特的臨床特徵和預後結局。
綜上，來自於精神分裂症外周血的生物標記物研究進展是鼓舞人心的。未來需要進一步整合除了分子之外的其它數據，包括影像的、電生理的和臨床的等儀器達到精神分裂症的生物診斷。
專家簡介
徐勇，醫學博士，影像醫學博士後，教授，博士生和博士後導師，青年三晉學者、認知障礙多學科診療山西省科技創新團隊負責人、教育部新世紀優秀人才支持計劃入選者。
山西醫科大學第一醫院精神衛生科支部書記、認知-睡眠障礙MDT中心主任，山西省心理衛生協會理事長和山西省醫學會精神病學專業委員會主任委員。
研究領域：生物精神病學和認知神經科學。先後主持國家重點研發計劃子課題1項、國家自然科學基金3項，部省級課題5項。發表SCI論文54篇，一作和通訊作者22篇，包括在《Schizophrenia Bulletin》（Ⅰ區收錄）、《Journalof Child Psychology and Psychiatry》等影響因子五分以上的期刊發表論文8篇。
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