早期肝癌的新標記：糖酵解基因！

肝癌肝硬化癌症腫瘤脂肪肝轉化醫學網 2018-11-29

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導讀

肝癌是全球致死量第二高的癌症，每年有 70 萬人被肝癌奪去生命，我國是世界第一大肝癌發病國，每年全球超過一半的原發性肝癌都發生在中國，同樣令人悲痛的是，每年因肝癌死亡的人數中也有接近一半發生在中國。現今對於肝癌的治療手段主要有腫瘤切除、化療、放療以及肝移植等，但是這些治療手段基本只侷限於早期患者，可是多數肝癌患者都到晚期才被確診，因此對於肝癌的研究，提早診斷提早預防更甚於治療。研究者們最新發表了一項通過觀察糖酵解基因表達水平來診斷早期肝癌進展的新研究。

這項研究結果發表於frontiers in Cell and Developmental Biology.

由來自利茲大學細胞信號與癌症實驗室的 Salvatore Papa 與來自布魯內爾大學生命環境研究院的 Concetta Bubici 共同完成。

肝細胞癌（HCC）是世界原發性肝病裡最主要的類型，它的發展一直與肝硬化牢牢聯繫在一起，高達 90% 的 HCC 都是由肝硬化轉變而來.

當健康的肝被長期傷害之後（通常是因為乙肝和丙肝病毒感染、酒精或脂肪肝）原本正常的組織會被瘀痕組織和再生結節們替代。

在細胞水平上，多發的細胞死亡、炎症反應與代償性肝細胞增殖，共同導致了再生結節的形成與環繞著肝的纖維帶，繼而導致肝硬化，隨著時間推移，這些結節發育為不良結節，最終導致 HCC。

因此，肝硬化被視為一種 HCC 的癌前狀態，研究其發展的標誌物也就成為了肝癌預防研究的重要方向。

與其他癌症一樣，HCC 在導致肝細胞不受限制的無限增殖之後，便開始放緩發展速度，之後在 HCC 細胞中觀察到最常見的代謝現象就是糖酵解速率的增加——這種現象被稱為 Warburg 效應。

通常的有氧條件下，正常的肝細胞內典型的代謝行為是葡萄糖代謝為丙酮酸，再進入三羧酸循環生成二氧化碳與為人體供能的 ATP.

而在氧氣不足時，肝細胞的代謝則以糖酵解為主，丙酮酸轉化為乳酸（這也是我們運動後肌肉酸脹的原因）而 HCC 細胞是也通過糖酵解代謝，之前的研究已經表明，這種變動是因為致癌基因的激活或腫瘤抑制物的丟失。

但是之前也只能觀察到 HCC 細胞中葡萄糖攝取率增加，有關糖酵解和線粒體氧化代謝相關酶基因表達的數據有限，在肝癌早期（尤其是肝硬化時期）糖酵解代謝作用調整的具體相關性也不明確。因此研究者們選擇以此為切入口，研究肝硬化患者和 HCC 患者肝臟腫糖酵解與線粒體代謝所需酶的表達水平。

研究者們分析了來自正常人、肝硬化患者（非腫瘤組織）與 HCC 患者的肝樣本——這些數據來自於病人們在肝活組織檢查的十多年後。

本文通訊作者 Papa 博士表示，為了全面瞭解 HCC 與 HCC 癌前階段肝代謝的變化情況，他們測量了參與糖酵解與其他代謝途徑的基因表達酶的表達水平。

整個糖酵解全程有十種酶參與，研究者們分析了主要在肝中表達的酶亞型的 mRNA 表達水平，結果發現，糖酵解過程中的大部分酶都在 HCC 肝中擁有相較於對照非腫瘤組織更高的表達，包括 glycolytic enzyme HK2,ALDOA,PFKL,GAPDH, PKM2,唯一的例外是 LDHA 與 LDHB。

研究者們還評估了參與戊糖磷酸途徑(PPP)階段的酶的 mRNA 表達水平。

研究發現，在 HCC 樣品中，G6PD 的轉錄水平顯著高於對照組裡的相鄰的非腫瘤樣品與正常樣品，與 G6PD 相似，參與 PPP 階段的另外兩種酶，PGLS 與 PGD 的mRNA水平也高於對照組。

綜合結論證明，糖酵解與 PPP 都是異常肝細胞增殖所必須的代謝行為。

更進一步之後，研究者這次研究的對象是線粒體氧化代謝的參與酶。

綜合分析兩份數據後得到，在 HCC 樣本中，PDHA1 基因的表達顯著高於非腫瘤組織與正常組織中的水平，而 SDHB 卻顯著低於非腫瘤組織與正常組織——這份結果與最近的一份研究一致，該研究表明，HCC 中 SDHB 表達水平的降低促進了 Warburg 效應。

截止於此的研究結果表明，在 HCC 肝臟中，參與糖酵解與氧化代謝的基因表達量確實顯著高於正常的肝臟。

之後，更為重要的一步，研究者們觀察了三分獨立的臨床數據（包括 94 個肝硬化肝臟與 34 個正常肝臟）調查了具有代表性的糖酵解酶的轉錄水平，其中，HK2,ALDOA,PKM2 的mRNA水平在兩份數據中有統計學差異，而肝硬化患者中 LDHB 的表達也顯著性升高——綜合而言，差異的方向與 HCC 組實驗中的差異方向一致。

這也就說明，這些基因在肝硬化肝臟與 HCC 肝臟中的基因表達特徵相似。