'週末文摘 | 關於水痘和帶狀皰疹及其疫苗'

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

VZV 流行病學

水痘是一種高度傳染性疾病，患者是唯一傳染源。水痘潛伏期為 12 ～ 21 天，出疹前 1 ～ 2 天至完全結痂都有傳染性，主要傳播途徑為呼吸道飛沫、直接接觸和母嬰垂直傳播，兒童與帶狀皰疹患者接觸亦可發生水痘。易感者接觸患者後約 90%發病。

水痘在全世界範圍內流行，全年均可發生，但其暴發有明顯的季節性。在溫帶地區，冬季和春季是水痘感染的高峰期。水痘發生率最高的是學齡前兒童（1 ～ 4 歲）或小學（5 ～ 9 歲）的兒童，90% 以上的兒童在青春期前均感染過水痘，發病率為每年 13 ～ 16 例 /1000 人。成人感染率低於5%。5 ～ 6 月和 11 ～ 12 月是我國水痘的 2 個發病高峰期。在熱帶地區，發病高峰是最寒冷和最乾燥的月份，但兒童階段的感染率低於溫帶地區，隨年齡增加感染率逐漸累積，成人比兒童對水痘病毒更為易感^［2］。

水痘患兒出疹前 1 ～ 2 天常出現發熱、厭食、頭痛，偶爾腹瀉，出疹後 2~4 天症狀消失。皮疹通常首先出現在頭皮、面部或軀幹，以軀幹和四肢最多，免疫功能正常的兒童出現皮疹的數量可能少於 10 個，也可能超過 1500 個，平均數量約為 300 個。最初的皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，迅速發展形成透明、充滿液體的小皰，隨後在 1 ～ 2內開始結痂。一般出疹持續 1～ 6天且具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現嚴重的併發症，包括細菌繼發性感染、敗血性休克、肺炎和腦炎，病死率較高。成人發生水痘較少見，但常表現為重症型，病毒入侵內臟器官而引起肺炎、腦炎等嚴重併發症。

帶狀皰疹是由潛伏在患者體內的病毒再激活所致，故其發病沒有明顯的季節性。帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡增加而增長，50 歲後明顯上升。根據世界衛生組織免疫諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）整合的包括美國、加拿大、以色列、中國臺灣地區和日本的研究顯示，全人群年齡帶狀皰疹發病率為3.4/1000（人·年）～ 5.0/1000（人·年），65 歲以上人群的發病率為 8/1000（人·年）～ 11/1000（人·年）。典型的臨床表現是身體一側的疼痛性紅疹水皰，具有自限性，但部分患者的皰疹後神經痛會持續數月甚至數年，嚴重影響患者的生活質量。可以預見，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹將成為一個公共衛生問題^［1，3］。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

VZV 流行病學

水痘是一種高度傳染性疾病，患者是唯一傳染源。水痘潛伏期為 12 ～ 21 天，出疹前 1 ～ 2 天至完全結痂都有傳染性，主要傳播途徑為呼吸道飛沫、直接接觸和母嬰垂直傳播，兒童與帶狀皰疹患者接觸亦可發生水痘。易感者接觸患者後約 90%發病。

水痘在全世界範圍內流行，全年均可發生，但其暴發有明顯的季節性。在溫帶地區，冬季和春季是水痘感染的高峰期。水痘發生率最高的是學齡前兒童（1 ～ 4 歲）或小學（5 ～ 9 歲）的兒童，90% 以上的兒童在青春期前均感染過水痘，發病率為每年 13 ～ 16 例 /1000 人。成人感染率低於5%。5 ～ 6 月和 11 ～ 12 月是我國水痘的 2 個發病高峰期。在熱帶地區，發病高峰是最寒冷和最乾燥的月份，但兒童階段的感染率低於溫帶地區，隨年齡增加感染率逐漸累積，成人比兒童對水痘病毒更為易感^［2］。

水痘患兒出疹前 1 ～ 2 天常出現發熱、厭食、頭痛，偶爾腹瀉，出疹後 2~4 天症狀消失。皮疹通常首先出現在頭皮、面部或軀幹，以軀幹和四肢最多，免疫功能正常的兒童出現皮疹的數量可能少於 10 個，也可能超過 1500 個，平均數量約為 300 個。最初的皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，迅速發展形成透明、充滿液體的小皰，隨後在 1 ～ 2內開始結痂。一般出疹持續 1～ 6天且具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現嚴重的併發症，包括細菌繼發性感染、敗血性休克、肺炎和腦炎，病死率較高。成人發生水痘較少見，但常表現為重症型，病毒入侵內臟器官而引起肺炎、腦炎等嚴重併發症。

帶狀皰疹是由潛伏在患者體內的病毒再激活所致，故其發病沒有明顯的季節性。帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡增加而增長，50 歲後明顯上升。根據世界衛生組織免疫諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）整合的包括美國、加拿大、以色列、中國臺灣地區和日本的研究顯示，全人群年齡帶狀皰疹發病率為3.4/1000（人·年）～ 5.0/1000（人·年），65 歲以上人群的發病率為 8/1000（人·年）～ 11/1000（人·年）。典型的臨床表現是身體一側的疼痛性紅疹水皰，具有自限性，但部分患者的皰疹後神經痛會持續數月甚至數年，嚴重影響患者的生活質量。可以預見，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹將成為一個公共衛生問題^［1，3］。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

VZV 流行病學

水痘是一種高度傳染性疾病，患者是唯一傳染源。水痘潛伏期為 12 ～ 21 天，出疹前 1 ～ 2 天至完全結痂都有傳染性，主要傳播途徑為呼吸道飛沫、直接接觸和母嬰垂直傳播，兒童與帶狀皰疹患者接觸亦可發生水痘。易感者接觸患者後約 90%發病。

水痘在全世界範圍內流行，全年均可發生，但其暴發有明顯的季節性。在溫帶地區，冬季和春季是水痘感染的高峰期。水痘發生率最高的是學齡前兒童（1 ～ 4 歲）或小學（5 ～ 9 歲）的兒童，90% 以上的兒童在青春期前均感染過水痘，發病率為每年 13 ～ 16 例 /1000 人。成人感染率低於5%。5 ～ 6 月和 11 ～ 12 月是我國水痘的 2 個發病高峰期。在熱帶地區，發病高峰是最寒冷和最乾燥的月份，但兒童階段的感染率低於溫帶地區，隨年齡增加感染率逐漸累積，成人比兒童對水痘病毒更為易感^［2］。

水痘患兒出疹前 1 ～ 2 天常出現發熱、厭食、頭痛，偶爾腹瀉，出疹後 2~4 天症狀消失。皮疹通常首先出現在頭皮、面部或軀幹，以軀幹和四肢最多，免疫功能正常的兒童出現皮疹的數量可能少於 10 個，也可能超過 1500 個，平均數量約為 300 個。最初的皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，迅速發展形成透明、充滿液體的小皰，隨後在 1 ～ 2內開始結痂。一般出疹持續 1～ 6天且具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現嚴重的併發症，包括細菌繼發性感染、敗血性休克、肺炎和腦炎，病死率較高。成人發生水痘較少見，但常表現為重症型，病毒入侵內臟器官而引起肺炎、腦炎等嚴重併發症。

帶狀皰疹是由潛伏在患者體內的病毒再激活所致，故其發病沒有明顯的季節性。帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡增加而增長，50 歲後明顯上升。根據世界衛生組織免疫諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）整合的包括美國、加拿大、以色列、中國臺灣地區和日本的研究顯示，全人群年齡帶狀皰疹發病率為3.4/1000（人·年）～ 5.0/1000（人·年），65 歲以上人群的發病率為 8/1000（人·年）～ 11/1000（人·年）。典型的臨床表現是身體一側的疼痛性紅疹水皰，具有自限性，但部分患者的皰疹後神經痛會持續數月甚至數年，嚴重影響患者的生活質量。可以預見，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹將成為一個公共衛生問題^［1，3］。

水痘疫苗

迄今為止，水痘仍無特效治療方法，唯一有效和可靠的預防控制手段是接種疫苗。1987 年和1995 年，日本和美國分別開始實施一劑兒童水痘疫苗接種計劃。1998 年，水痘疫苗 Varivax（默沙東 Merck）和 Varilrix（葛蘭素史克 GSK）進入我國市場。2000 年，我國國產水痘疫苗首次批准上市。截至目前，我國上市水痘疫苗主要來自上海生物製品研究所有限責任公司、長春百克生物科技股份公司、上海榮盛生物藥業有限公司和長春祁健生物製品有限公司 4 家企業。另外，水痘疫苗在我國還沒有納入計劃免疫的範圍，屬於二類疫苗。

凍幹水痘減毒活疫苗是將生產用毒種接種於人二倍體細胞中，經過培養，收穫病毒，加入適宜穩定劑凍乾製成的。國內外上市疫苗生產用毒種均為Oka 減毒株，1974 年由日本大阪大學微生物病研究會（Biken）研究所的高橋（Takahashi）博士研發成功，最初的目的是為白血病兒童提供一種既預防水痘又安全的疫苗，因此，該疫苗在正常兒童中的安全性更高。凍幹水痘減毒活疫苗標準為每劑病毒含量不少於 2000PFU，用於 12 月齡～ 12歲的健康水痘易感者，每一次人用劑量為 0.5 ml。

此疫苗已被 WHO 肯定為具有良好的免疫持久性和長期的保護效果，接種水痘疫苗後產生的免疫力可持續 10 ～ 20 年。單劑水痘疫苗接種在預防水痘上有 80% ～ 85% 的有效率，預防重症水痘有95% 的有效率。隨著水痘疫苗接種率的提升，分析水痘病例時發現，少數患者雖已經接種過一劑水痘疫苗，但在周圍有傳染源時仍會感染，稱為突破性病例，但患者症狀明顯減輕，通常皮疹數量小於50 個，此類突破性病例在接種疫苗後年發生率約為 5%。隨後研究發現，再次接種 1 劑水痘疫苗可提高血清陽轉率及水痘特異性抗體的滴度，並被證明可有效減少突破性病例的發生，達到強化免疫的效果。目前，美國、德國等國家已將水痘免疫計劃政策調整為 1 ～ 12 歲接種 2 劑。我國部分地區已開始推薦 2 劑接種策略^［3-5］。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

VZV 流行病學

水痘是一種高度傳染性疾病，患者是唯一傳染源。水痘潛伏期為 12 ～ 21 天，出疹前 1 ～ 2 天至完全結痂都有傳染性，主要傳播途徑為呼吸道飛沫、直接接觸和母嬰垂直傳播，兒童與帶狀皰疹患者接觸亦可發生水痘。易感者接觸患者後約 90%發病。

水痘在全世界範圍內流行，全年均可發生，但其暴發有明顯的季節性。在溫帶地區，冬季和春季是水痘感染的高峰期。水痘發生率最高的是學齡前兒童（1 ～ 4 歲）或小學（5 ～ 9 歲）的兒童，90% 以上的兒童在青春期前均感染過水痘，發病率為每年 13 ～ 16 例 /1000 人。成人感染率低於5%。5 ～ 6 月和 11 ～ 12 月是我國水痘的 2 個發病高峰期。在熱帶地區，發病高峰是最寒冷和最乾燥的月份，但兒童階段的感染率低於溫帶地區，隨年齡增加感染率逐漸累積，成人比兒童對水痘病毒更為易感^［2］。

水痘患兒出疹前 1 ～ 2 天常出現發熱、厭食、頭痛，偶爾腹瀉，出疹後 2~4 天症狀消失。皮疹通常首先出現在頭皮、面部或軀幹，以軀幹和四肢最多，免疫功能正常的兒童出現皮疹的數量可能少於 10 個，也可能超過 1500 個，平均數量約為 300 個。最初的皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，迅速發展形成透明、充滿液體的小皰，隨後在 1 ～ 2內開始結痂。一般出疹持續 1～ 6天且具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現嚴重的併發症，包括細菌繼發性感染、敗血性休克、肺炎和腦炎，病死率較高。成人發生水痘較少見，但常表現為重症型，病毒入侵內臟器官而引起肺炎、腦炎等嚴重併發症。

帶狀皰疹是由潛伏在患者體內的病毒再激活所致，故其發病沒有明顯的季節性。帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡增加而增長，50 歲後明顯上升。根據世界衛生組織免疫諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）整合的包括美國、加拿大、以色列、中國臺灣地區和日本的研究顯示，全人群年齡帶狀皰疹發病率為3.4/1000（人·年）～ 5.0/1000（人·年），65 歲以上人群的發病率為 8/1000（人·年）～ 11/1000（人·年）。典型的臨床表現是身體一側的疼痛性紅疹水皰，具有自限性，但部分患者的皰疹後神經痛會持續數月甚至數年，嚴重影響患者的生活質量。可以預見，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹將成為一個公共衛生問題^［1，3］。

水痘疫苗

迄今為止，水痘仍無特效治療方法，唯一有效和可靠的預防控制手段是接種疫苗。1987 年和1995 年，日本和美國分別開始實施一劑兒童水痘疫苗接種計劃。1998 年，水痘疫苗 Varivax（默沙東 Merck）和 Varilrix（葛蘭素史克 GSK）進入我國市場。2000 年，我國國產水痘疫苗首次批准上市。截至目前，我國上市水痘疫苗主要來自上海生物製品研究所有限責任公司、長春百克生物科技股份公司、上海榮盛生物藥業有限公司和長春祁健生物製品有限公司 4 家企業。另外，水痘疫苗在我國還沒有納入計劃免疫的範圍，屬於二類疫苗。

凍幹水痘減毒活疫苗是將生產用毒種接種於人二倍體細胞中，經過培養，收穫病毒，加入適宜穩定劑凍乾製成的。國內外上市疫苗生產用毒種均為Oka 減毒株，1974 年由日本大阪大學微生物病研究會（Biken）研究所的高橋（Takahashi）博士研發成功，最初的目的是為白血病兒童提供一種既預防水痘又安全的疫苗，因此，該疫苗在正常兒童中的安全性更高。凍幹水痘減毒活疫苗標準為每劑病毒含量不少於 2000PFU，用於 12 月齡～ 12歲的健康水痘易感者，每一次人用劑量為 0.5 ml。

此疫苗已被 WHO 肯定為具有良好的免疫持久性和長期的保護效果，接種水痘疫苗後產生的免疫力可持續 10 ～ 20 年。單劑水痘疫苗接種在預防水痘上有 80% ～ 85% 的有效率，預防重症水痘有95% 的有效率。隨著水痘疫苗接種率的提升，分析水痘病例時發現，少數患者雖已經接種過一劑水痘疫苗，但在周圍有傳染源時仍會感染，稱為突破性病例，但患者症狀明顯減輕，通常皮疹數量小於50 個，此類突破性病例在接種疫苗後年發生率約為 5%。隨後研究發現，再次接種 1 劑水痘疫苗可提高血清陽轉率及水痘特異性抗體的滴度，並被證明可有效減少突破性病例的發生，達到強化免疫的效果。目前，美國、德國等國家已將水痘免疫計劃政策調整為 1 ～ 12 歲接種 2 劑。我國部分地區已開始推薦 2 劑接種策略^［3-5］。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

VZV 流行病學

水痘是一種高度傳染性疾病，患者是唯一傳染源。水痘潛伏期為 12 ～ 21 天，出疹前 1 ～ 2 天至完全結痂都有傳染性，主要傳播途徑為呼吸道飛沫、直接接觸和母嬰垂直傳播，兒童與帶狀皰疹患者接觸亦可發生水痘。易感者接觸患者後約 90%發病。

水痘在全世界範圍內流行，全年均可發生，但其暴發有明顯的季節性。在溫帶地區，冬季和春季是水痘感染的高峰期。水痘發生率最高的是學齡前兒童（1 ～ 4 歲）或小學（5 ～ 9 歲）的兒童，90% 以上的兒童在青春期前均感染過水痘，發病率為每年 13 ～ 16 例 /1000 人。成人感染率低於5%。5 ～ 6 月和 11 ～ 12 月是我國水痘的 2 個發病高峰期。在熱帶地區，發病高峰是最寒冷和最乾燥的月份，但兒童階段的感染率低於溫帶地區，隨年齡增加感染率逐漸累積，成人比兒童對水痘病毒更為易感^［2］。

水痘患兒出疹前 1 ～ 2 天常出現發熱、厭食、頭痛，偶爾腹瀉，出疹後 2~4 天症狀消失。皮疹通常首先出現在頭皮、面部或軀幹，以軀幹和四肢最多，免疫功能正常的兒童出現皮疹的數量可能少於 10 個，也可能超過 1500 個，平均數量約為 300 個。最初的皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，迅速發展形成透明、充滿液體的小皰，隨後在 1 ～ 2內開始結痂。一般出疹持續 1～ 6天且具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現嚴重的併發症，包括細菌繼發性感染、敗血性休克、肺炎和腦炎，病死率較高。成人發生水痘較少見，但常表現為重症型，病毒入侵內臟器官而引起肺炎、腦炎等嚴重併發症。

帶狀皰疹是由潛伏在患者體內的病毒再激活所致，故其發病沒有明顯的季節性。帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡增加而增長，50 歲後明顯上升。根據世界衛生組織免疫諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）整合的包括美國、加拿大、以色列、中國臺灣地區和日本的研究顯示，全人群年齡帶狀皰疹發病率為3.4/1000（人·年）～ 5.0/1000（人·年），65 歲以上人群的發病率為 8/1000（人·年）～ 11/1000（人·年）。典型的臨床表現是身體一側的疼痛性紅疹水皰，具有自限性，但部分患者的皰疹後神經痛會持續數月甚至數年，嚴重影響患者的生活質量。可以預見，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹將成為一個公共衛生問題^［1，3］。

水痘疫苗

迄今為止，水痘仍無特效治療方法，唯一有效和可靠的預防控制手段是接種疫苗。1987 年和1995 年，日本和美國分別開始實施一劑兒童水痘疫苗接種計劃。1998 年，水痘疫苗 Varivax（默沙東 Merck）和 Varilrix（葛蘭素史克 GSK）進入我國市場。2000 年，我國國產水痘疫苗首次批准上市。截至目前，我國上市水痘疫苗主要來自上海生物製品研究所有限責任公司、長春百克生物科技股份公司、上海榮盛生物藥業有限公司和長春祁健生物製品有限公司 4 家企業。另外，水痘疫苗在我國還沒有納入計劃免疫的範圍，屬於二類疫苗。

凍幹水痘減毒活疫苗是將生產用毒種接種於人二倍體細胞中，經過培養，收穫病毒，加入適宜穩定劑凍乾製成的。國內外上市疫苗生產用毒種均為Oka 減毒株，1974 年由日本大阪大學微生物病研究會（Biken）研究所的高橋（Takahashi）博士研發成功，最初的目的是為白血病兒童提供一種既預防水痘又安全的疫苗，因此，該疫苗在正常兒童中的安全性更高。凍幹水痘減毒活疫苗標準為每劑病毒含量不少於 2000PFU，用於 12 月齡～ 12歲的健康水痘易感者，每一次人用劑量為 0.5 ml。

此疫苗已被 WHO 肯定為具有良好的免疫持久性和長期的保護效果，接種水痘疫苗後產生的免疫力可持續 10 ～ 20 年。單劑水痘疫苗接種在預防水痘上有 80% ～ 85% 的有效率，預防重症水痘有95% 的有效率。隨著水痘疫苗接種率的提升，分析水痘病例時發現，少數患者雖已經接種過一劑水痘疫苗，但在周圍有傳染源時仍會感染，稱為突破性病例，但患者症狀明顯減輕，通常皮疹數量小於50 個，此類突破性病例在接種疫苗後年發生率約為 5%。隨後研究發現，再次接種 1 劑水痘疫苗可提高血清陽轉率及水痘特異性抗體的滴度，並被證明可有效減少突破性病例的發生，達到強化免疫的效果。目前，美國、德國等國家已將水痘免疫計劃政策調整為 1 ～ 12 歲接種 2 劑。我國部分地區已開始推薦 2 劑接種策略^［3-5］。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

VZV 流行病學

水痘是一種高度傳染性疾病，患者是唯一傳染源。水痘潛伏期為 12 ～ 21 天，出疹前 1 ～ 2 天至完全結痂都有傳染性，主要傳播途徑為呼吸道飛沫、直接接觸和母嬰垂直傳播，兒童與帶狀皰疹患者接觸亦可發生水痘。易感者接觸患者後約 90%發病。

水痘在全世界範圍內流行，全年均可發生，但其暴發有明顯的季節性。在溫帶地區，冬季和春季是水痘感染的高峰期。水痘發生率最高的是學齡前兒童（1 ～ 4 歲）或小學（5 ～ 9 歲）的兒童，90% 以上的兒童在青春期前均感染過水痘，發病率為每年 13 ～ 16 例 /1000 人。成人感染率低於5%。5 ～ 6 月和 11 ～ 12 月是我國水痘的 2 個發病高峰期。在熱帶地區，發病高峰是最寒冷和最乾燥的月份，但兒童階段的感染率低於溫帶地區，隨年齡增加感染率逐漸累積，成人比兒童對水痘病毒更為易感^［2］。

水痘患兒出疹前 1 ～ 2 天常出現發熱、厭食、頭痛，偶爾腹瀉，出疹後 2~4 天症狀消失。皮疹通常首先出現在頭皮、面部或軀幹，以軀幹和四肢最多，免疫功能正常的兒童出現皮疹的數量可能少於 10 個，也可能超過 1500 個，平均數量約為 300 個。最初的皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，迅速發展形成透明、充滿液體的小皰，隨後在 1 ～ 2內開始結痂。一般出疹持續 1～ 6天且具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現嚴重的併發症，包括細菌繼發性感染、敗血性休克、肺炎和腦炎，病死率較高。成人發生水痘較少見，但常表現為重症型，病毒入侵內臟器官而引起肺炎、腦炎等嚴重併發症。

帶狀皰疹是由潛伏在患者體內的病毒再激活所致，故其發病沒有明顯的季節性。帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡增加而增長，50 歲後明顯上升。根據世界衛生組織免疫諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）整合的包括美國、加拿大、以色列、中國臺灣地區和日本的研究顯示，全人群年齡帶狀皰疹發病率為3.4/1000（人·年）～ 5.0/1000（人·年），65 歲以上人群的發病率為 8/1000（人·年）～ 11/1000（人·年）。典型的臨床表現是身體一側的疼痛性紅疹水皰，具有自限性，但部分患者的皰疹後神經痛會持續數月甚至數年，嚴重影響患者的生活質量。可以預見，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹將成為一個公共衛生問題^［1，3］。

水痘疫苗

迄今為止，水痘仍無特效治療方法，唯一有效和可靠的預防控制手段是接種疫苗。1987 年和1995 年，日本和美國分別開始實施一劑兒童水痘疫苗接種計劃。1998 年，水痘疫苗 Varivax（默沙東 Merck）和 Varilrix（葛蘭素史克 GSK）進入我國市場。2000 年，我國國產水痘疫苗首次批准上市。截至目前，我國上市水痘疫苗主要來自上海生物製品研究所有限責任公司、長春百克生物科技股份公司、上海榮盛生物藥業有限公司和長春祁健生物製品有限公司 4 家企業。另外，水痘疫苗在我國還沒有納入計劃免疫的範圍，屬於二類疫苗。

凍幹水痘減毒活疫苗是將生產用毒種接種於人二倍體細胞中，經過培養，收穫病毒，加入適宜穩定劑凍乾製成的。國內外上市疫苗生產用毒種均為Oka 減毒株，1974 年由日本大阪大學微生物病研究會（Biken）研究所的高橋（Takahashi）博士研發成功，最初的目的是為白血病兒童提供一種既預防水痘又安全的疫苗，因此，該疫苗在正常兒童中的安全性更高。凍幹水痘減毒活疫苗標準為每劑病毒含量不少於 2000PFU，用於 12 月齡～ 12歲的健康水痘易感者，每一次人用劑量為 0.5 ml。

此疫苗已被 WHO 肯定為具有良好的免疫持久性和長期的保護效果，接種水痘疫苗後產生的免疫力可持續 10 ～ 20 年。單劑水痘疫苗接種在預防水痘上有 80% ～ 85% 的有效率，預防重症水痘有95% 的有效率。隨著水痘疫苗接種率的提升，分析水痘病例時發現，少數患者雖已經接種過一劑水痘疫苗，但在周圍有傳染源時仍會感染，稱為突破性病例，但患者症狀明顯減輕，通常皮疹數量小於50 個，此類突破性病例在接種疫苗後年發生率約為 5%。隨後研究發現，再次接種 1 劑水痘疫苗可提高血清陽轉率及水痘特異性抗體的滴度，並被證明可有效減少突破性病例的發生，達到強化免疫的效果。目前，美國、德國等國家已將水痘免疫計劃政策調整為 1 ～ 12 歲接種 2 劑。我國部分地區已開始推薦 2 劑接種策略^［3-5］。

帶狀皰疹疫苗

帶狀皰疹同水痘一樣，到目前為止無特效治療方法，接種疫苗也是唯一有效的預防控制手段。Merck 公司生產的帶狀皰疹減毒活疫苗（Zostavax）已經在歐盟、美國、加拿大和澳大利亞等 52 個國家予以批准，同樣採用 Oka 減毒株生產，工藝同水痘疫苗類似，其標準為每劑19400 PFU，大約比水痘疫苗高 10 倍。免疫程序為皮下接種 1 劑，應用於 50 歲以上人群。該疫苗尚未在我國申請上市。Zostavax 保護效果隨著接種者年齡增加而下降，保護率由 50 ～ 59 歲人群的 70% 下降至 70 ～ 79 歲人群的 41%，而80 歲及以上人群僅為 18%。Zostavax 保護效果也隨著接種後時間的延長而下降，接種後第 4、7、11 年分別降至 66.9%、47.7% 和 37.9%。

GSK 公司生產的 Shingrix 是一種含有重組糖蛋白 E 和新型佐劑（AS01B）的帶狀皰疹亞單位疫苗。Shingrix 於 2017 年 10 月獲得 FDA 批准用於預防≥ 50 歲成人帶狀皰疹。疫苗由 2 劑（每瓶 0.5 ml）組成，肌內注射，間隔 2 ～ 6 個月。2017 年 10 月 25 日，免疫接種諮詢委員會（ACIP）推薦 Shingrix 用於年齡≥ 50 歲的成人。Shingrix 生產工藝完全不同於 Zostavax，通過CHO 細胞表達重組糖蛋白 E，然後經過一系列純化步驟，加凍幹保護劑製成。接種時用 AS01B 佐劑復溶重組糖蛋白 E。該疫苗Ⅲ期臨床研究數據顯示，Shingrix 使 50 歲及以上老年群體感染帶狀皰疹的風險降低 97.2%，接種後第 4 年為 87.9%。對 70 ～ 79 歲人群有 90% 的保護率，80 歲以上為 89%。此外，Shingrix 能有效地降低慢性神經性疼痛風險^［6］。

我國國內已有多家企業獲得帶狀皰疹疫苗臨床批件，但均為減毒活疫苗形式。鑑於減毒帶狀皰疹疫苗的保護率較低，我國急需開展新型帶狀皰疹疫苗的研發。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

VZV 流行病學

水痘是一種高度傳染性疾病，患者是唯一傳染源。水痘潛伏期為 12 ～ 21 天，出疹前 1 ～ 2 天至完全結痂都有傳染性，主要傳播途徑為呼吸道飛沫、直接接觸和母嬰垂直傳播，兒童與帶狀皰疹患者接觸亦可發生水痘。易感者接觸患者後約 90%發病。

水痘在全世界範圍內流行，全年均可發生，但其暴發有明顯的季節性。在溫帶地區，冬季和春季是水痘感染的高峰期。水痘發生率最高的是學齡前兒童（1 ～ 4 歲）或小學（5 ～ 9 歲）的兒童，90% 以上的兒童在青春期前均感染過水痘，發病率為每年 13 ～ 16 例 /1000 人。成人感染率低於5%。5 ～ 6 月和 11 ～ 12 月是我國水痘的 2 個發病高峰期。在熱帶地區，發病高峰是最寒冷和最乾燥的月份，但兒童階段的感染率低於溫帶地區，隨年齡增加感染率逐漸累積，成人比兒童對水痘病毒更為易感^［2］。

水痘患兒出疹前 1 ～ 2 天常出現發熱、厭食、頭痛，偶爾腹瀉，出疹後 2~4 天症狀消失。皮疹通常首先出現在頭皮、面部或軀幹，以軀幹和四肢最多，免疫功能正常的兒童出現皮疹的數量可能少於 10 個，也可能超過 1500 個，平均數量約為 300 個。最初的皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，迅速發展形成透明、充滿液體的小皰，隨後在 1 ～ 2內開始結痂。一般出疹持續 1～ 6天且具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現嚴重的併發症，包括細菌繼發性感染、敗血性休克、肺炎和腦炎，病死率較高。成人發生水痘較少見，但常表現為重症型，病毒入侵內臟器官而引起肺炎、腦炎等嚴重併發症。

帶狀皰疹是由潛伏在患者體內的病毒再激活所致，故其發病沒有明顯的季節性。帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡增加而增長，50 歲後明顯上升。根據世界衛生組織免疫諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）整合的包括美國、加拿大、以色列、中國臺灣地區和日本的研究顯示，全人群年齡帶狀皰疹發病率為3.4/1000（人·年）～ 5.0/1000（人·年），65 歲以上人群的發病率為 8/1000（人·年）～ 11/1000（人·年）。典型的臨床表現是身體一側的疼痛性紅疹水皰，具有自限性，但部分患者的皰疹後神經痛會持續數月甚至數年，嚴重影響患者的生活質量。可以預見，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹將成為一個公共衛生問題^［1，3］。

水痘疫苗

迄今為止，水痘仍無特效治療方法，唯一有效和可靠的預防控制手段是接種疫苗。1987 年和1995 年，日本和美國分別開始實施一劑兒童水痘疫苗接種計劃。1998 年，水痘疫苗 Varivax（默沙東 Merck）和 Varilrix（葛蘭素史克 GSK）進入我國市場。2000 年，我國國產水痘疫苗首次批准上市。截至目前，我國上市水痘疫苗主要來自上海生物製品研究所有限責任公司、長春百克生物科技股份公司、上海榮盛生物藥業有限公司和長春祁健生物製品有限公司 4 家企業。另外，水痘疫苗在我國還沒有納入計劃免疫的範圍，屬於二類疫苗。

凍幹水痘減毒活疫苗是將生產用毒種接種於人二倍體細胞中，經過培養，收穫病毒，加入適宜穩定劑凍乾製成的。國內外上市疫苗生產用毒種均為Oka 減毒株，1974 年由日本大阪大學微生物病研究會（Biken）研究所的高橋（Takahashi）博士研發成功，最初的目的是為白血病兒童提供一種既預防水痘又安全的疫苗，因此，該疫苗在正常兒童中的安全性更高。凍幹水痘減毒活疫苗標準為每劑病毒含量不少於 2000PFU，用於 12 月齡～ 12歲的健康水痘易感者，每一次人用劑量為 0.5 ml。

此疫苗已被 WHO 肯定為具有良好的免疫持久性和長期的保護效果，接種水痘疫苗後產生的免疫力可持續 10 ～ 20 年。單劑水痘疫苗接種在預防水痘上有 80% ～ 85% 的有效率，預防重症水痘有95% 的有效率。隨著水痘疫苗接種率的提升，分析水痘病例時發現，少數患者雖已經接種過一劑水痘疫苗，但在周圍有傳染源時仍會感染，稱為突破性病例，但患者症狀明顯減輕，通常皮疹數量小於50 個，此類突破性病例在接種疫苗後年發生率約為 5%。隨後研究發現，再次接種 1 劑水痘疫苗可提高血清陽轉率及水痘特異性抗體的滴度，並被證明可有效減少突破性病例的發生，達到強化免疫的效果。目前，美國、德國等國家已將水痘免疫計劃政策調整為 1 ～ 12 歲接種 2 劑。我國部分地區已開始推薦 2 劑接種策略^［3-5］。

帶狀皰疹疫苗

帶狀皰疹同水痘一樣，到目前為止無特效治療方法，接種疫苗也是唯一有效的預防控制手段。Merck 公司生產的帶狀皰疹減毒活疫苗（Zostavax）已經在歐盟、美國、加拿大和澳大利亞等 52 個國家予以批准，同樣採用 Oka 減毒株生產，工藝同水痘疫苗類似，其標準為每劑19400 PFU，大約比水痘疫苗高 10 倍。免疫程序為皮下接種 1 劑，應用於 50 歲以上人群。該疫苗尚未在我國申請上市。Zostavax 保護效果隨著接種者年齡增加而下降，保護率由 50 ～ 59 歲人群的 70% 下降至 70 ～ 79 歲人群的 41%，而80 歲及以上人群僅為 18%。Zostavax 保護效果也隨著接種後時間的延長而下降，接種後第 4、7、11 年分別降至 66.9%、47.7% 和 37.9%。

GSK 公司生產的 Shingrix 是一種含有重組糖蛋白 E 和新型佐劑（AS01B）的帶狀皰疹亞單位疫苗。Shingrix 於 2017 年 10 月獲得 FDA 批准用於預防≥ 50 歲成人帶狀皰疹。疫苗由 2 劑（每瓶 0.5 ml）組成，肌內注射，間隔 2 ～ 6 個月。2017 年 10 月 25 日，免疫接種諮詢委員會（ACIP）推薦 Shingrix 用於年齡≥ 50 歲的成人。Shingrix 生產工藝完全不同於 Zostavax，通過CHO 細胞表達重組糖蛋白 E，然後經過一系列純化步驟，加凍幹保護劑製成。接種時用 AS01B 佐劑復溶重組糖蛋白 E。該疫苗Ⅲ期臨床研究數據顯示，Shingrix 使 50 歲及以上老年群體感染帶狀皰疹的風險降低 97.2%，接種後第 4 年為 87.9%。對 70 ～ 79 歲人群有 90% 的保護率，80 歲以上為 89%。此外，Shingrix 能有效地降低慢性神經性疼痛風險^［6］。

我國國內已有多家企業獲得帶狀皰疹疫苗臨床批件，但均為減毒活疫苗形式。鑑於減毒帶狀皰疹疫苗的保護率較低，我國急需開展新型帶狀皰疹疫苗的研發。

水痘疫苗質量控制

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

VZV 流行病學

水痘是一種高度傳染性疾病，患者是唯一傳染源。水痘潛伏期為 12 ～ 21 天，出疹前 1 ～ 2 天至完全結痂都有傳染性，主要傳播途徑為呼吸道飛沫、直接接觸和母嬰垂直傳播，兒童與帶狀皰疹患者接觸亦可發生水痘。易感者接觸患者後約 90%發病。

水痘在全世界範圍內流行，全年均可發生，但其暴發有明顯的季節性。在溫帶地區，冬季和春季是水痘感染的高峰期。水痘發生率最高的是學齡前兒童（1 ～ 4 歲）或小學（5 ～ 9 歲）的兒童，90% 以上的兒童在青春期前均感染過水痘，發病率為每年 13 ～ 16 例 /1000 人。成人感染率低於5%。5 ～ 6 月和 11 ～ 12 月是我國水痘的 2 個發病高峰期。在熱帶地區，發病高峰是最寒冷和最乾燥的月份，但兒童階段的感染率低於溫帶地區，隨年齡增加感染率逐漸累積，成人比兒童對水痘病毒更為易感^［2］。

水痘患兒出疹前 1 ～ 2 天常出現發熱、厭食、頭痛，偶爾腹瀉，出疹後 2~4 天症狀消失。皮疹通常首先出現在頭皮、面部或軀幹，以軀幹和四肢最多，免疫功能正常的兒童出現皮疹的數量可能少於 10 個，也可能超過 1500 個，平均數量約為 300 個。最初的皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，迅速發展形成透明、充滿液體的小皰，隨後在 1 ～ 2內開始結痂。一般出疹持續 1～ 6天且具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現嚴重的併發症，包括細菌繼發性感染、敗血性休克、肺炎和腦炎，病死率較高。成人發生水痘較少見，但常表現為重症型，病毒入侵內臟器官而引起肺炎、腦炎等嚴重併發症。

帶狀皰疹是由潛伏在患者體內的病毒再激活所致，故其發病沒有明顯的季節性。帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡增加而增長，50 歲後明顯上升。根據世界衛生組織免疫諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）整合的包括美國、加拿大、以色列、中國臺灣地區和日本的研究顯示，全人群年齡帶狀皰疹發病率為3.4/1000（人·年）～ 5.0/1000（人·年），65 歲以上人群的發病率為 8/1000（人·年）～ 11/1000（人·年）。典型的臨床表現是身體一側的疼痛性紅疹水皰，具有自限性，但部分患者的皰疹後神經痛會持續數月甚至數年，嚴重影響患者的生活質量。可以預見，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹將成為一個公共衛生問題^［1，3］。

水痘疫苗

迄今為止，水痘仍無特效治療方法，唯一有效和可靠的預防控制手段是接種疫苗。1987 年和1995 年，日本和美國分別開始實施一劑兒童水痘疫苗接種計劃。1998 年，水痘疫苗 Varivax（默沙東 Merck）和 Varilrix（葛蘭素史克 GSK）進入我國市場。2000 年，我國國產水痘疫苗首次批准上市。截至目前，我國上市水痘疫苗主要來自上海生物製品研究所有限責任公司、長春百克生物科技股份公司、上海榮盛生物藥業有限公司和長春祁健生物製品有限公司 4 家企業。另外，水痘疫苗在我國還沒有納入計劃免疫的範圍，屬於二類疫苗。

凍幹水痘減毒活疫苗是將生產用毒種接種於人二倍體細胞中，經過培養，收穫病毒，加入適宜穩定劑凍乾製成的。國內外上市疫苗生產用毒種均為Oka 減毒株，1974 年由日本大阪大學微生物病研究會（Biken）研究所的高橋（Takahashi）博士研發成功，最初的目的是為白血病兒童提供一種既預防水痘又安全的疫苗，因此，該疫苗在正常兒童中的安全性更高。凍幹水痘減毒活疫苗標準為每劑病毒含量不少於 2000PFU，用於 12 月齡～ 12歲的健康水痘易感者，每一次人用劑量為 0.5 ml。

此疫苗已被 WHO 肯定為具有良好的免疫持久性和長期的保護效果，接種水痘疫苗後產生的免疫力可持續 10 ～ 20 年。單劑水痘疫苗接種在預防水痘上有 80% ～ 85% 的有效率，預防重症水痘有95% 的有效率。隨著水痘疫苗接種率的提升，分析水痘病例時發現，少數患者雖已經接種過一劑水痘疫苗，但在周圍有傳染源時仍會感染，稱為突破性病例，但患者症狀明顯減輕，通常皮疹數量小於50 個，此類突破性病例在接種疫苗後年發生率約為 5%。隨後研究發現，再次接種 1 劑水痘疫苗可提高血清陽轉率及水痘特異性抗體的滴度，並被證明可有效減少突破性病例的發生，達到強化免疫的效果。目前，美國、德國等國家已將水痘免疫計劃政策調整為 1 ～ 12 歲接種 2 劑。我國部分地區已開始推薦 2 劑接種策略^［3-5］。

帶狀皰疹疫苗

帶狀皰疹同水痘一樣，到目前為止無特效治療方法，接種疫苗也是唯一有效的預防控制手段。Merck 公司生產的帶狀皰疹減毒活疫苗（Zostavax）已經在歐盟、美國、加拿大和澳大利亞等 52 個國家予以批准，同樣採用 Oka 減毒株生產，工藝同水痘疫苗類似，其標準為每劑19400 PFU，大約比水痘疫苗高 10 倍。免疫程序為皮下接種 1 劑，應用於 50 歲以上人群。該疫苗尚未在我國申請上市。Zostavax 保護效果隨著接種者年齡增加而下降，保護率由 50 ～ 59 歲人群的 70% 下降至 70 ～ 79 歲人群的 41%，而80 歲及以上人群僅為 18%。Zostavax 保護效果也隨著接種後時間的延長而下降，接種後第 4、7、11 年分別降至 66.9%、47.7% 和 37.9%。

GSK 公司生產的 Shingrix 是一種含有重組糖蛋白 E 和新型佐劑（AS01B）的帶狀皰疹亞單位疫苗。Shingrix 於 2017 年 10 月獲得 FDA 批准用於預防≥ 50 歲成人帶狀皰疹。疫苗由 2 劑（每瓶 0.5 ml）組成，肌內注射，間隔 2 ～ 6 個月。2017 年 10 月 25 日，免疫接種諮詢委員會（ACIP）推薦 Shingrix 用於年齡≥ 50 歲的成人。Shingrix 生產工藝完全不同於 Zostavax，通過CHO 細胞表達重組糖蛋白 E，然後經過一系列純化步驟，加凍幹保護劑製成。接種時用 AS01B 佐劑復溶重組糖蛋白 E。該疫苗Ⅲ期臨床研究數據顯示，Shingrix 使 50 歲及以上老年群體感染帶狀皰疹的風險降低 97.2%，接種後第 4 年為 87.9%。對 70 ～ 79 歲人群有 90% 的保護率，80 歲以上為 89%。此外，Shingrix 能有效地降低慢性神經性疼痛風險^［6］。

我國國內已有多家企業獲得帶狀皰疹疫苗臨床批件，但均為減毒活疫苗形式。鑑於減毒帶狀皰疹疫苗的保護率較低，我國急需開展新型帶狀皰疹疫苗的研發。

水痘疫苗質量控制

疫苗質量控制是疫苗安全有效的保障。現行《中國藥典》（2015 版）水痘減毒活疫苗質量標準是基於我國已批准上市產品的質量標準，參考WHO 的相關技術指南和現行版《歐洲藥典》等收載的該品種技術要求而制定的，是水痘疫苗生產、使用和檢測的法定標準。此標準對水痘疫苗生產和檢定用設施、原料及鋪料、生產用細胞、毒種、單次收穫物、原液、半成品和成品均進行質量控制。對成品檢定項目的設置是依據水痘減毒活疫苗的質量屬性，分別對其安全性、有效性、批間一致性和均一性進行控制。檢定內容包括鑑別試驗、外觀、水分、pH 值、滲透壓摩爾濃度、病毒滴度、牛血清白蛋白殘留量、熱穩定性試驗、抗生素殘留量、無菌檢查、異常毒性試驗和細菌內毒素含量。為了確保疫苗的安全性，除了強調全過程的無菌操作外，在各個階段都需要進行無菌檢查。

病毒滴度是衡量減毒活疫苗活性和效力 的 關 鍵 指 標， 與 臨 床 免 疫 效 果 密 切 相 關。《中國藥典》（2015 版）規定病毒滴度應不低於3.6 lg PFU/ml，採用蝕斑法進行病毒滴定，同國外推薦方法一致。該方法的原理是 ：VZV 在人二倍體細胞中增殖能引起細胞病變，因 VZV 具高度的親細胞活性，感染性病毒難於遊離出宿主細胞，只感染鄰近的細胞而形成蝕斑，一個活的病毒顆粒產生一個蝕斑。因此，可由染色後產生的蝕斑數計算病毒滴度。病毒滴度參考品可保證每次實驗結果的準確性，利於生產單位和監管部門更好地控制疫苗的質量。2006 年，中國藥品生物製品檢定所（即現在的中國食品藥品檢定研究院）製備了我國水痘帶狀皰疹病毒滴定國家參考品，一直沿用至今，為保證我國疫苗的有效性發揮了重要作用^［7-8］。

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

VZV 流行病學

水痘是一種高度傳染性疾病，患者是唯一傳染源。水痘潛伏期為 12 ～ 21 天，出疹前 1 ～ 2 天至完全結痂都有傳染性，主要傳播途徑為呼吸道飛沫、直接接觸和母嬰垂直傳播，兒童與帶狀皰疹患者接觸亦可發生水痘。易感者接觸患者後約 90%發病。

水痘在全世界範圍內流行，全年均可發生，但其暴發有明顯的季節性。在溫帶地區，冬季和春季是水痘感染的高峰期。水痘發生率最高的是學齡前兒童（1 ～ 4 歲）或小學（5 ～ 9 歲）的兒童，90% 以上的兒童在青春期前均感染過水痘，發病率為每年 13 ～ 16 例 /1000 人。成人感染率低於5%。5 ～ 6 月和 11 ～ 12 月是我國水痘的 2 個發病高峰期。在熱帶地區，發病高峰是最寒冷和最乾燥的月份，但兒童階段的感染率低於溫帶地區，隨年齡增加感染率逐漸累積，成人比兒童對水痘病毒更為易感^［2］。

水痘患兒出疹前 1 ～ 2 天常出現發熱、厭食、頭痛，偶爾腹瀉，出疹後 2~4 天症狀消失。皮疹通常首先出現在頭皮、面部或軀幹，以軀幹和四肢最多，免疫功能正常的兒童出現皮疹的數量可能少於 10 個，也可能超過 1500 個，平均數量約為 300 個。最初的皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，迅速發展形成透明、充滿液體的小皰，隨後在 1 ～ 2內開始結痂。一般出疹持續 1～ 6天且具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現嚴重的併發症，包括細菌繼發性感染、敗血性休克、肺炎和腦炎，病死率較高。成人發生水痘較少見，但常表現為重症型，病毒入侵內臟器官而引起肺炎、腦炎等嚴重併發症。

帶狀皰疹是由潛伏在患者體內的病毒再激活所致，故其發病沒有明顯的季節性。帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡增加而增長，50 歲後明顯上升。根據世界衛生組織免疫諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）整合的包括美國、加拿大、以色列、中國臺灣地區和日本的研究顯示，全人群年齡帶狀皰疹發病率為3.4/1000（人·年）～ 5.0/1000（人·年），65 歲以上人群的發病率為 8/1000（人·年）～ 11/1000（人·年）。典型的臨床表現是身體一側的疼痛性紅疹水皰，具有自限性，但部分患者的皰疹後神經痛會持續數月甚至數年，嚴重影響患者的生活質量。可以預見，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹將成為一個公共衛生問題^［1，3］。

水痘疫苗

迄今為止，水痘仍無特效治療方法，唯一有效和可靠的預防控制手段是接種疫苗。1987 年和1995 年，日本和美國分別開始實施一劑兒童水痘疫苗接種計劃。1998 年，水痘疫苗 Varivax（默沙東 Merck）和 Varilrix（葛蘭素史克 GSK）進入我國市場。2000 年，我國國產水痘疫苗首次批准上市。截至目前，我國上市水痘疫苗主要來自上海生物製品研究所有限責任公司、長春百克生物科技股份公司、上海榮盛生物藥業有限公司和長春祁健生物製品有限公司 4 家企業。另外，水痘疫苗在我國還沒有納入計劃免疫的範圍，屬於二類疫苗。

凍幹水痘減毒活疫苗是將生產用毒種接種於人二倍體細胞中，經過培養，收穫病毒，加入適宜穩定劑凍乾製成的。國內外上市疫苗生產用毒種均為Oka 減毒株，1974 年由日本大阪大學微生物病研究會（Biken）研究所的高橋（Takahashi）博士研發成功，最初的目的是為白血病兒童提供一種既預防水痘又安全的疫苗，因此，該疫苗在正常兒童中的安全性更高。凍幹水痘減毒活疫苗標準為每劑病毒含量不少於 2000PFU，用於 12 月齡～ 12歲的健康水痘易感者，每一次人用劑量為 0.5 ml。

此疫苗已被 WHO 肯定為具有良好的免疫持久性和長期的保護效果，接種水痘疫苗後產生的免疫力可持續 10 ～ 20 年。單劑水痘疫苗接種在預防水痘上有 80% ～ 85% 的有效率，預防重症水痘有95% 的有效率。隨著水痘疫苗接種率的提升，分析水痘病例時發現，少數患者雖已經接種過一劑水痘疫苗，但在周圍有傳染源時仍會感染，稱為突破性病例，但患者症狀明顯減輕，通常皮疹數量小於50 個，此類突破性病例在接種疫苗後年發生率約為 5%。隨後研究發現，再次接種 1 劑水痘疫苗可提高血清陽轉率及水痘特異性抗體的滴度，並被證明可有效減少突破性病例的發生，達到強化免疫的效果。目前，美國、德國等國家已將水痘免疫計劃政策調整為 1 ～ 12 歲接種 2 劑。我國部分地區已開始推薦 2 劑接種策略^［3-5］。

帶狀皰疹疫苗

帶狀皰疹同水痘一樣，到目前為止無特效治療方法，接種疫苗也是唯一有效的預防控制手段。Merck 公司生產的帶狀皰疹減毒活疫苗（Zostavax）已經在歐盟、美國、加拿大和澳大利亞等 52 個國家予以批准，同樣採用 Oka 減毒株生產，工藝同水痘疫苗類似，其標準為每劑19400 PFU，大約比水痘疫苗高 10 倍。免疫程序為皮下接種 1 劑，應用於 50 歲以上人群。該疫苗尚未在我國申請上市。Zostavax 保護效果隨著接種者年齡增加而下降，保護率由 50 ～ 59 歲人群的 70% 下降至 70 ～ 79 歲人群的 41%，而80 歲及以上人群僅為 18%。Zostavax 保護效果也隨著接種後時間的延長而下降，接種後第 4、7、11 年分別降至 66.9%、47.7% 和 37.9%。

GSK 公司生產的 Shingrix 是一種含有重組糖蛋白 E 和新型佐劑（AS01B）的帶狀皰疹亞單位疫苗。Shingrix 於 2017 年 10 月獲得 FDA 批准用於預防≥ 50 歲成人帶狀皰疹。疫苗由 2 劑（每瓶 0.5 ml）組成，肌內注射，間隔 2 ～ 6 個月。2017 年 10 月 25 日，免疫接種諮詢委員會（ACIP）推薦 Shingrix 用於年齡≥ 50 歲的成人。Shingrix 生產工藝完全不同於 Zostavax，通過CHO 細胞表達重組糖蛋白 E，然後經過一系列純化步驟，加凍幹保護劑製成。接種時用 AS01B 佐劑復溶重組糖蛋白 E。該疫苗Ⅲ期臨床研究數據顯示，Shingrix 使 50 歲及以上老年群體感染帶狀皰疹的風險降低 97.2%，接種後第 4 年為 87.9%。對 70 ～ 79 歲人群有 90% 的保護率，80 歲以上為 89%。此外，Shingrix 能有效地降低慢性神經性疼痛風險^［6］。

我國國內已有多家企業獲得帶狀皰疹疫苗臨床批件，但均為減毒活疫苗形式。鑑於減毒帶狀皰疹疫苗的保護率較低，我國急需開展新型帶狀皰疹疫苗的研發。

水痘疫苗質量控制

疫苗質量控制是疫苗安全有效的保障。現行《中國藥典》（2015 版）水痘減毒活疫苗質量標準是基於我國已批准上市產品的質量標準，參考WHO 的相關技術指南和現行版《歐洲藥典》等收載的該品種技術要求而制定的，是水痘疫苗生產、使用和檢測的法定標準。此標準對水痘疫苗生產和檢定用設施、原料及鋪料、生產用細胞、毒種、單次收穫物、原液、半成品和成品均進行質量控制。對成品檢定項目的設置是依據水痘減毒活疫苗的質量屬性，分別對其安全性、有效性、批間一致性和均一性進行控制。檢定內容包括鑑別試驗、外觀、水分、pH 值、滲透壓摩爾濃度、病毒滴度、牛血清白蛋白殘留量、熱穩定性試驗、抗生素殘留量、無菌檢查、異常毒性試驗和細菌內毒素含量。為了確保疫苗的安全性，除了強調全過程的無菌操作外，在各個階段都需要進行無菌檢查。

病毒滴度是衡量減毒活疫苗活性和效力 的 關 鍵 指 標， 與 臨 床 免 疫 效 果 密 切 相 關。《中國藥典》（2015 版）規定病毒滴度應不低於3.6 lg PFU/ml，採用蝕斑法進行病毒滴定，同國外推薦方法一致。該方法的原理是 ：VZV 在人二倍體細胞中增殖能引起細胞病變，因 VZV 具高度的親細胞活性，感染性病毒難於遊離出宿主細胞，只感染鄰近的細胞而形成蝕斑，一個活的病毒顆粒產生一個蝕斑。因此，可由染色後產生的蝕斑數計算病毒滴度。病毒滴度參考品可保證每次實驗結果的準確性，利於生產單位和監管部門更好地控制疫苗的質量。2006 年，中國藥品生物製品檢定所（即現在的中國食品藥品檢定研究院）製備了我國水痘帶狀皰疹病毒滴定國家參考品，一直沿用至今，為保證我國疫苗的有效性發揮了重要作用^［7-8］。

作者簡介

權婭茹，中國食品藥品檢定研究院呼吸道病毒疫苗室，博士研究生，副研究員，主要研究方向為水痘疫苗、帶狀皰疹疫苗、麻腮風疫苗、流感疫苗的質量控制

通訊作者 ：

李長貴，中國食品藥品檢定研究院呼吸道病毒疫苗室，主任，教授，主管呼吸道病毒疫苗的質量控制

來源：權婭茹.李長貴.水痘和帶狀皰疹及其疫苗[J].中國食品藥品監管.2019.04（183）：87-91.

水痘和帶狀皰疹

及其疫苗

水 痘 - 帶 狀 皰 疹 病 毒（varicella-zoster virus, VZV）屬人類皰疹病毒 α 亞科 , 又稱人類皰疹病毒 3 型，具有嗜神經性，人是該病毒的唯一自然宿主。VZV 的初次感染主要發生在兒童，可引起水痘（varicella,chickenpox）。患者痊癒後，有少量病毒會終身潛伏在宿主脊髓後根神經節、腦神經節及腸道神經節的神經細胞中。日後當宿主機體免疫力低下時，潛伏的病毒會被再次激活，經感覺神經纖維傳達到皮膚進行大量增殖，破壞皮膚細胞，損傷局部神經，導致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹（herpes zoster）。

VZV 病原學

VZV 病毒顆粒呈球形，直徑 150 ～ 200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈 DNA，位於中央。核衣殼位於核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱 20 面體，皮層位於核衣殼外，內含蛋白質和酶類，其中早期即可表達蛋白ORF62 就分佈在皮層，囊膜位於最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細胞的脂膜組成，他們與感染、中和抗體的產生、病毒的複製和毒力有關。

VZV 屬於 DNA 病毒，基因組約有 125kb，含 71 個開放閱讀框（ORF），約編碼 69 種蛋白。VZV 基 因 組 具 有 較 好 的 遺 傳 穩 定性， 但是 不 同 毒 株 間 基 因 組 仍 會 有 變異， 變 異 率 約為 0.05% ～ 0.06%， 與 人類 基 因 組 的 變 異率 0.078% 相 近。 基 因型 主 要 分 為 五 個 遺 傳支（clades Ⅰ - Ⅴ）和另外 2 個暫定的遺傳支clades Ⅵ和 clades Ⅶ。我國水痘病毒的流行株為遺傳支Ⅱ^［1］。

VZV 流行病學

水痘是一種高度傳染性疾病，患者是唯一傳染源。水痘潛伏期為 12 ～ 21 天，出疹前 1 ～ 2 天至完全結痂都有傳染性，主要傳播途徑為呼吸道飛沫、直接接觸和母嬰垂直傳播，兒童與帶狀皰疹患者接觸亦可發生水痘。易感者接觸患者後約 90%發病。

水痘在全世界範圍內流行，全年均可發生，但其暴發有明顯的季節性。在溫帶地區，冬季和春季是水痘感染的高峰期。水痘發生率最高的是學齡前兒童（1 ～ 4 歲）或小學（5 ～ 9 歲）的兒童，90% 以上的兒童在青春期前均感染過水痘，發病率為每年 13 ～ 16 例 /1000 人。成人感染率低於5%。5 ～ 6 月和 11 ～ 12 月是我國水痘的 2 個發病高峰期。在熱帶地區，發病高峰是最寒冷和最乾燥的月份，但兒童階段的感染率低於溫帶地區，隨年齡增加感染率逐漸累積，成人比兒童對水痘病毒更為易感^［2］。

水痘患兒出疹前 1 ～ 2 天常出現發熱、厭食、頭痛，偶爾腹瀉，出疹後 2~4 天症狀消失。皮疹通常首先出現在頭皮、面部或軀幹，以軀幹和四肢最多，免疫功能正常的兒童出現皮疹的數量可能少於 10 個，也可能超過 1500 個，平均數量約為 300 個。最初的皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，迅速發展形成透明、充滿液體的小皰，隨後在 1 ～ 2內開始結痂。一般出疹持續 1～ 6天且具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現嚴重的併發症，包括細菌繼發性感染、敗血性休克、肺炎和腦炎，病死率較高。成人發生水痘較少見，但常表現為重症型，病毒入侵內臟器官而引起肺炎、腦炎等嚴重併發症。

帶狀皰疹是由潛伏在患者體內的病毒再激活所致，故其發病沒有明顯的季節性。帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡增加而增長，50 歲後明顯上升。根據世界衛生組織免疫諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）整合的包括美國、加拿大、以色列、中國臺灣地區和日本的研究顯示，全人群年齡帶狀皰疹發病率為3.4/1000（人·年）～ 5.0/1000（人·年），65 歲以上人群的發病率為 8/1000（人·年）～ 11/1000（人·年）。典型的臨床表現是身體一側的疼痛性紅疹水皰，具有自限性，但部分患者的皰疹後神經痛會持續數月甚至數年，嚴重影響患者的生活質量。可以預見，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹將成為一個公共衛生問題^［1，3］。

水痘疫苗

迄今為止，水痘仍無特效治療方法，唯一有效和可靠的預防控制手段是接種疫苗。1987 年和1995 年，日本和美國分別開始實施一劑兒童水痘疫苗接種計劃。1998 年，水痘疫苗 Varivax（默沙東 Merck）和 Varilrix（葛蘭素史克 GSK）進入我國市場。2000 年，我國國產水痘疫苗首次批准上市。截至目前，我國上市水痘疫苗主要來自上海生物製品研究所有限責任公司、長春百克生物科技股份公司、上海榮盛生物藥業有限公司和長春祁健生物製品有限公司 4 家企業。另外，水痘疫苗在我國還沒有納入計劃免疫的範圍，屬於二類疫苗。

凍幹水痘減毒活疫苗是將生產用毒種接種於人二倍體細胞中，經過培養，收穫病毒，加入適宜穩定劑凍乾製成的。國內外上市疫苗生產用毒種均為Oka 減毒株，1974 年由日本大阪大學微生物病研究會（Biken）研究所的高橋（Takahashi）博士研發成功，最初的目的是為白血病兒童提供一種既預防水痘又安全的疫苗，因此，該疫苗在正常兒童中的安全性更高。凍幹水痘減毒活疫苗標準為每劑病毒含量不少於 2000PFU，用於 12 月齡～ 12歲的健康水痘易感者，每一次人用劑量為 0.5 ml。

此疫苗已被 WHO 肯定為具有良好的免疫持久性和長期的保護效果，接種水痘疫苗後產生的免疫力可持續 10 ～ 20 年。單劑水痘疫苗接種在預防水痘上有 80% ～ 85% 的有效率，預防重症水痘有95% 的有效率。隨著水痘疫苗接種率的提升，分析水痘病例時發現，少數患者雖已經接種過一劑水痘疫苗，但在周圍有傳染源時仍會感染，稱為突破性病例，但患者症狀明顯減輕，通常皮疹數量小於50 個，此類突破性病例在接種疫苗後年發生率約為 5%。隨後研究發現，再次接種 1 劑水痘疫苗可提高血清陽轉率及水痘特異性抗體的滴度，並被證明可有效減少突破性病例的發生，達到強化免疫的效果。目前，美國、德國等國家已將水痘免疫計劃政策調整為 1 ～ 12 歲接種 2 劑。我國部分地區已開始推薦 2 劑接種策略^［3-5］。

帶狀皰疹疫苗

帶狀皰疹同水痘一樣，到目前為止無特效治療方法，接種疫苗也是唯一有效的預防控制手段。Merck 公司生產的帶狀皰疹減毒活疫苗（Zostavax）已經在歐盟、美國、加拿大和澳大利亞等 52 個國家予以批准，同樣採用 Oka 減毒株生產，工藝同水痘疫苗類似，其標準為每劑19400 PFU，大約比水痘疫苗高 10 倍。免疫程序為皮下接種 1 劑，應用於 50 歲以上人群。該疫苗尚未在我國申請上市。Zostavax 保護效果隨著接種者年齡增加而下降，保護率由 50 ～ 59 歲人群的 70% 下降至 70 ～ 79 歲人群的 41%，而80 歲及以上人群僅為 18%。Zostavax 保護效果也隨著接種後時間的延長而下降，接種後第 4、7、11 年分別降至 66.9%、47.7% 和 37.9%。

GSK 公司生產的 Shingrix 是一種含有重組糖蛋白 E 和新型佐劑（AS01B）的帶狀皰疹亞單位疫苗。Shingrix 於 2017 年 10 月獲得 FDA 批准用於預防≥ 50 歲成人帶狀皰疹。疫苗由 2 劑（每瓶 0.5 ml）組成，肌內注射，間隔 2 ～ 6 個月。2017 年 10 月 25 日，免疫接種諮詢委員會（ACIP）推薦 Shingrix 用於年齡≥ 50 歲的成人。Shingrix 生產工藝完全不同於 Zostavax，通過CHO 細胞表達重組糖蛋白 E，然後經過一系列純化步驟，加凍幹保護劑製成。接種時用 AS01B 佐劑復溶重組糖蛋白 E。該疫苗Ⅲ期臨床研究數據顯示，Shingrix 使 50 歲及以上老年群體感染帶狀皰疹的風險降低 97.2%，接種後第 4 年為 87.9%。對 70 ～ 79 歲人群有 90% 的保護率，80 歲以上為 89%。此外，Shingrix 能有效地降低慢性神經性疼痛風險^［6］。

我國國內已有多家企業獲得帶狀皰疹疫苗臨床批件，但均為減毒活疫苗形式。鑑於減毒帶狀皰疹疫苗的保護率較低，我國急需開展新型帶狀皰疹疫苗的研發。

水痘疫苗質量控制

疫苗質量控制是疫苗安全有效的保障。現行《中國藥典》（2015 版）水痘減毒活疫苗質量標準是基於我國已批准上市產品的質量標準，參考WHO 的相關技術指南和現行版《歐洲藥典》等收載的該品種技術要求而制定的，是水痘疫苗生產、使用和檢測的法定標準。此標準對水痘疫苗生產和檢定用設施、原料及鋪料、生產用細胞、毒種、單次收穫物、原液、半成品和成品均進行質量控制。對成品檢定項目的設置是依據水痘減毒活疫苗的質量屬性，分別對其安全性、有效性、批間一致性和均一性進行控制。檢定內容包括鑑別試驗、外觀、水分、pH 值、滲透壓摩爾濃度、病毒滴度、牛血清白蛋白殘留量、熱穩定性試驗、抗生素殘留量、無菌檢查、異常毒性試驗和細菌內毒素含量。為了確保疫苗的安全性，除了強調全過程的無菌操作外，在各個階段都需要進行無菌檢查。

病毒滴度是衡量減毒活疫苗活性和效力 的 關 鍵 指 標， 與 臨 床 免 疫 效 果 密 切 相 關。《中國藥典》（2015 版）規定病毒滴度應不低於3.6 lg PFU/ml，採用蝕斑法進行病毒滴定，同國外推薦方法一致。該方法的原理是 ：VZV 在人二倍體細胞中增殖能引起細胞病變，因 VZV 具高度的親細胞活性，感染性病毒難於遊離出宿主細胞，只感染鄰近的細胞而形成蝕斑，一個活的病毒顆粒產生一個蝕斑。因此，可由染色後產生的蝕斑數計算病毒滴度。病毒滴度參考品可保證每次實驗結果的準確性，利於生產單位和監管部門更好地控制疫苗的質量。2006 年，中國藥品生物製品檢定所（即現在的中國食品藥品檢定研究院）製備了我國水痘帶狀皰疹病毒滴定國家參考品，一直沿用至今，為保證我國疫苗的有效性發揮了重要作用^［7-8］。

作者簡介

權婭茹，中國食品藥品檢定研究院呼吸道病毒疫苗室，博士研究生，副研究員，主要研究方向為水痘疫苗、帶狀皰疹疫苗、麻腮風疫苗、流感疫苗的質量控制

通訊作者 ：

李長貴，中國食品藥品檢定研究院呼吸道病毒疫苗室，主任，教授，主管呼吸道病毒疫苗的質量控制

來源：權婭茹.李長貴.水痘和帶狀皰疹及其疫苗[J].中國食品藥品監管.2019.04（183）：87-91.

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