責編 | 酶美
在當今的社會裡，壽命的延長和低迷的出生率導致越來越嚴重的老齡化。據統計，60歲以上的中國人佔了總人口的18%。除了延長壽命，如何擁有一個健康的老年和提高老年生活質量也是一個根本性的問題。衰老是個長期的系統性的過程，牽涉到所有器官的核心功能。與此相對應，一個全面系統的抗衰老的策略可能會帶來長期性的效果。
生物鐘是我們體內的時鐘，對幾乎所有的生理功能有重要的調節作用。生物鐘是個網絡，其基本的功能單位是細胞振盪器，存在於每一個細胞之間，控制基因表達。體內的所有細胞振盪器由下丘腦內的總調節器來統籌，控制必須的生理功能包括睡眠、代謝、活動、免疫和認知。過去的幾十年裡，生物鐘研究取得了重要進展， 領域裡的三個先驅在2017年被授予了諾貝爾獎。我們現在知道主要的功能和調節基因， 以及很多信號通路連接生物鐘和下游的生理功能。在人和動物裡，打亂生物鐘會加大疾病的機率，加快衰老過程。另一方面，近期的一些研究測試了在一天的某個固定時間進行治療（Chronotherapy），生活習慣的改良（time-restricted feeding）和生物鐘靶向小分子。結果表明，增強生物鐘功能， 保持健康的生物節律，可能是個良好有效的預防疾病和延遲衰老的策略。
2019年8月28日，由德州大學健康醫學中心的陳錚（Zheng Jake Chen）和 柳承希 (Seung-Hee Yoo) 兩個教授帶領的一個多實驗室合作團隊在Nature Communications 雜誌上發表了題為 Nobiletin fortifies mitochondrial respiration in skeletal muscle to promote healthy aging against metabolic challenge 的研究論文。該研究揭示了一個來自天然產物的活性成分如何調節生物節律並延緩衰老。
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在當今的社會裡，壽命的延長和低迷的出生率導致越來越嚴重的老齡化。據統計，60歲以上的中國人佔了總人口的18%。除了延長壽命，如何擁有一個健康的老年和提高老年生活質量也是一個根本性的問題。衰老是個長期的系統性的過程，牽涉到所有器官的核心功能。與此相對應，一個全面系統的抗衰老的策略可能會帶來長期性的效果。
生物鐘是我們體內的時鐘，對幾乎所有的生理功能有重要的調節作用。生物鐘是個網絡，其基本的功能單位是細胞振盪器，存在於每一個細胞之間，控制基因表達。體內的所有細胞振盪器由下丘腦內的總調節器來統籌，控制必須的生理功能包括睡眠、代謝、活動、免疫和認知。過去的幾十年裡，生物鐘研究取得了重要進展， 領域裡的三個先驅在2017年被授予了諾貝爾獎。我們現在知道主要的功能和調節基因， 以及很多信號通路連接生物鐘和下游的生理功能。在人和動物裡，打亂生物鐘會加大疾病的機率，加快衰老過程。另一方面，近期的一些研究測試了在一天的某個固定時間進行治療（Chronotherapy），生活習慣的改良（time-restricted feeding）和生物鐘靶向小分子。結果表明，增強生物鐘功能， 保持健康的生物節律，可能是個良好有效的預防疾病和延遲衰老的策略。
2019年8月28日，由德州大學健康醫學中心的陳錚（Zheng Jake Chen）和 柳承希 (Seung-Hee Yoo) 兩個教授帶領的一個多實驗室合作團隊在Nature Communications 雜誌上發表了題為 Nobiletin fortifies mitochondrial respiration in skeletal muscle to promote healthy aging against metabolic challenge 的研究論文。該研究揭示了一個來自天然產物的活性成分如何調節生物節律並延緩衰老。
陳柳兩個教授的團隊一直對生物鐘靶向小分子有興趣，原先發表過高通量篩選此類小分子的論文。因為衰老和很多疾病和生物鐘振幅的下降關係密切，增強生物鐘振幅的小分子是他們的一個研究方向。在2016年，他們在Cell Metabolism 雜誌上描述了一個天然產物叫川陳皮素(Nobiletin，中文別名為“蜜橘黃素”，主要來源於川橘果皮、酸橙果皮、柑橘果皮等) 有增強生物鐘振幅的效果。在老鼠代謝疾病模型裡 （包括高脂飲食導致的肥胖），川陳皮素可以有效地增強組織生物鐘，提高能量代謝調節，從而預防代謝疾病。他們也發現生物鐘的一個核心蛋白質成員，ROR 核受體，是川陳皮素的直接受體。在Nature Communications的這片論文裡，團隊更近一步研究了川陳皮素對小鼠衰老的作用。
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在當今的社會裡，壽命的延長和低迷的出生率導致越來越嚴重的老齡化。據統計，60歲以上的中國人佔了總人口的18%。除了延長壽命，如何擁有一個健康的老年和提高老年生活質量也是一個根本性的問題。衰老是個長期的系統性的過程，牽涉到所有器官的核心功能。與此相對應，一個全面系統的抗衰老的策略可能會帶來長期性的效果。
生物鐘是我們體內的時鐘，對幾乎所有的生理功能有重要的調節作用。生物鐘是個網絡，其基本的功能單位是細胞振盪器，存在於每一個細胞之間，控制基因表達。體內的所有細胞振盪器由下丘腦內的總調節器來統籌，控制必須的生理功能包括睡眠、代謝、活動、免疫和認知。過去的幾十年裡，生物鐘研究取得了重要進展， 領域裡的三個先驅在2017年被授予了諾貝爾獎。我們現在知道主要的功能和調節基因， 以及很多信號通路連接生物鐘和下游的生理功能。在人和動物裡，打亂生物鐘會加大疾病的機率，加快衰老過程。另一方面，近期的一些研究測試了在一天的某個固定時間進行治療（Chronotherapy），生活習慣的改良（time-restricted feeding）和生物鐘靶向小分子。結果表明，增強生物鐘功能， 保持健康的生物節律，可能是個良好有效的預防疾病和延遲衰老的策略。
2019年8月28日，由德州大學健康醫學中心的陳錚（Zheng Jake Chen）和 柳承希 (Seung-Hee Yoo) 兩個教授帶領的一個多實驗室合作團隊在Nature Communications 雜誌上發表了題為 Nobiletin fortifies mitochondrial respiration in skeletal muscle to promote healthy aging against metabolic challenge 的研究論文。該研究揭示了一個來自天然產物的活性成分如何調節生物節律並延緩衰老。
陳柳兩個教授的團隊一直對生物鐘靶向小分子有興趣，原先發表過高通量篩選此類小分子的論文。因為衰老和很多疾病和生物鐘振幅的下降關係密切，增強生物鐘振幅的小分子是他們的一個研究方向。在2016年，他們在Cell Metabolism 雜誌上描述了一個天然產物叫川陳皮素(Nobiletin，中文別名為“蜜橘黃素”，主要來源於川橘果皮、酸橙果皮、柑橘果皮等) 有增強生物鐘振幅的效果。在老鼠代謝疾病模型裡 （包括高脂飲食導致的肥胖），川陳皮素可以有效地增強組織生物鐘，提高能量代謝調節，從而預防代謝疾病。他們也發現生物鐘的一個核心蛋白質成員，ROR 核受體，是川陳皮素的直接受體。在Nature Communications的這片論文裡，團隊更近一步研究了川陳皮素對小鼠衰老的作用。
圖片來源於網絡
團隊首先進行了功能研究。自然衰老的小鼠被分別餵食了正常脂和高脂飲食， 每種飲食的小鼠又分成對照組（沒有川陳皮素）和實驗組（有川陳皮素）。作為對照，在正常脂餵食的年輕小鼠裡，川陳皮素沒有效用。但在正常脂餵食的年老小鼠裡，川陳皮素有明顯效果，包括活動，體溫，睡眠和糖代謝。雖然小鼠的最長壽命沒有改變，川陳皮素延長了中位壽命。在高脂飲食 （代表了代謝挑戰）的條件下，川陳皮素對衰老小鼠的生理功能有更顯著的效果。若干和骨骼肌相關的功能有了明顯提高，包括抓力，運動耐力， 和轉輪跑動。除了行使運動和力量功能，骨骼肌同時也是體內最大的代謝器官，佔體重的40%。團隊分析了骨骼肌的生物鐘， 發現川陳皮素的確提高了若干核心生物鐘基因的表達。
為了找出調控骨骼肌生物鐘的細胞信號通路，團隊做了RNA-seq 調查整個骨骼肌的轉錄組。有趣的是，他們發現線粒體呼吸鏈是個重要通路。絕大多數的呼吸複合物基因的表達都在白天有提高；接下來的功能實驗進一步證明了ATP產量的提高，符合基因表達的結果。另一方面，ROS 副產物的量有所下降，說明了川陳皮素兩方面相輔相成的有益效果。當ROR基因在細胞裡被CRISPR敲除後，上述效果就喪失了。團隊接下來做了非差別的代謝組學，發現能量代謝的很多重要底物和中間產物，包括丙酮酸, 葡萄糖, NAD+/NADH 比率，都顯示出生物鐘時間有關的變化，符合川陳皮素對線粒體呼吸的促進作用。
生化實驗進一步解析了川陳皮素對線粒體呼吸複合物組合和功能的分子效用。首先，代謝組學發現了川陳皮素引起的最顯著的變化是富馬酸和蘋果酸， TCA循環的兩個中間產物。這兩個產物的水平都在夜間有顯著提高， 與此同時它們的前體琥珀酸的量顯著下降。團隊進行了酶學測試，發現川陳皮素的確增強了琥珀酸脫氫酶 （線粒體呼吸複合物II）的活性。更有意思的是，通過藍色天然凝膠方法，團隊研究線粒體呼吸複合物的超組合體的構成，發現了川陳皮素富集了一個大分子量的超組合體，包含了多單位的呼吸複合物I 和 III。近年來， 生化和結構研究突出顯示了線粒體呼吸複合物的超組合體的生物學意義。這些超組合體結構上更緊密，一方面更高效地傳遞電子，另一方面降低了活性基團漏出的可能。呼吸複合物I 和 III尤其是ROS副產物的主要來源。具體的細節還待研究， 但這個實驗結果和上面描述的線粒體呼吸功能的優化是一致的。
總而言之，這篇論文顯示了川陳皮素作為生物鐘靶向小分子對健康的生物鐘和健康的老年過程的有效作用。一個很重要的機理是通過提高和優化骨骼肌裡的線粒體呼吸功能。後續研究應該更深入地瞭解分子機理，另一方面也應該探討轉化的可能性。作為陳皮的一個活性成分，川陳皮素對人體的安全性是很好的。最後，這篇論文也是拋磚引玉，更多的生物鐘靶向小分子或其它生物鐘有關的預防和治療方法應該更深入地研究。雖然衰老不可避免，健康的生物鐘可能讓我們擁有一個健康的老年。
德州大學健康醫學中心的陳錚（Zheng Jake Chen）和 柳承希 (Seung-Hee Yoo) 是本文通訊作者。其他主要作者包括Nohara, Mallampalli, Dowhan, Mileykovaskaya, 韓冷教授 (德州大學健康醫學中心), Takahashi, Green (德州大學西南醫學中心), D’Alessandro (科羅拉多大學), Esser (佛羅里達大學), 和 孫玉香教授 (德州農工大學)。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-019-11926-y.pdf
製版人：珂
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