吳明徹的祖父吳景安，齊朝南譙太守。父親吳樹，樑朝右軍將軍。吳明徹幼年父母雙亡，本性很孝順。成年後出任樑朝東宮直後。
太清三年（548年），南豫州牧侯景作亂，進逼建康，天下一時大亂。當時吳明徹的家中有糧食三千餘斛，吳明徹見鄰居都在捱餓，便對幾位兄長說：“當今草野盜賊四起，人不能考慮太長遠，怎麼能有這些糧食卻不和鄉親們共用呢？”於是將糧食分給鄰居，和大家一起食用，使很多人得以生存。吳明徹此舉得到當地人的尊敬，以至盜賊聞知此事後，都遠遠避開，不敢相擾。
承聖三年（554年）三月，陳霸先鎮守京口，素來聽說吳明徹的名聲，便想與其深交。吳明徹知道後，便去拜見陳霸先。陳霸先親自走下臺階，拉著他的手就席，和他談論當世的事情。吳明徹也略讀過書史經傳，隨汝南的周弘正學習天文、虛空、遁甲，略通曉其中奧妙，頗以英雄自許。陳霸先深奇之，便封他為戎昭將軍、安州刺史。六月，吳明徹率軍包海西，鎮將中山郎基固守，削平樹木當做箭，剪紙做為弓弦。吳明徹包圍了一百多天無法攻下，無功而還。
紹泰元年（555年），吳明徹隨周文育征討杜龕、張彪等反對陳霸先的勢力，因功被封為使持節、散騎常侍、安東將軍、南兗州刺史，封安吳縣侯。
太平元年（556年），北齊攻樑，吳明徹又隨陳霸先大破北齊軍。
永定元年（557年），陳霸先代樑稱帝，國號陳，是為陳武帝。拜吳明徹為安南將軍，與侯安都、周文育率兵征討王琳。十月，陳軍大敗。周文育、侯安都等均被俘。吳明徹自率軍回建康。
永定三年（559年）五月，吳明徹隨周文育討餘公揚，吳明徹奉命率水軍給周迪運糧。王琳遣其將曹慶率二千人以救餘孝勱，曹慶率部攻周迪及吳明徹，陳軍戰敗。不久，陳軍主帥周文育被豫章內史熊曇朗刺殺。六月，陳武帝去世，陳文帝即位，加吳明徹為右衛將軍十月，王琳得知陳霸先死，率軍東進，擁永嘉王蕭莊出屯濡須口（今安徽巢縣），北齊慕容儼率軍臨逼長江為之聲援。十一月，王琳進犯大雷，陳以侯填、侯安都、徐度合兵抵禦。吳明徹夜襲湓城，被王琳部將任忠擊敗，吳明徹僅以身免。王琳乘勢率軍東下。
天嘉元年（560年）二月，王琳兵敗，攜妻子奔北齊。三月，吳明徹被封為都督武沅二州諸軍事、安西將軍、武州刺史，其餘如故。八月，北周司馬賀若敦率軍萬人進攻武陵，吳明徹見眾寡不敵，便率軍巴陵，並於雙林破周軍一部。[6]
天嘉三年（562年）閏二月，江州刺史周迪反叛。三月，陳文帝以吳明徹為安南將軍、江州刺史，領豫章太守，總督眾軍征討周迪。但因吳明徹雅正剛直，使其內部人心不和。九月，吳明徹至臨川攻周迪，未克。文帝聞後，便派安成王陳頊代替吳明徹，令他還朝。不久，授鎮前將軍。
天嘉五年（564年），吳明徹遷鎮東將軍、吳興太守。臨行前，陳文帝語重心長地對他說：“吳興雖然只是一個郡，但它是朕的故鄉，很重要，所以把它交給你。要盡力啊！”後陳文帝患病，吳明徹拜中領軍。
天康元年（566年）四月，陳文帝去世，陳廢帝即位，以吳明徹為領軍將軍。光大元年（567年）正月，吳明徹遷丹陽尹，仍下詔以甲杖四十人出入殿省。二月，時到仲舉假造詔令欲作亂，被毛喜知道，安成王陳頊疑懼，便派毛喜和吳明徹謀劃此事。吳明徹對毛喜說：“嗣君居喪，日常紛繁的政務不免有過失，外臨強敵，內有大喪。殿下親近之人比周、邵還真誠，品德高過伊、霍，社稷最為重要，希望殿下能把到仲舉的奏章留在禁中不批示，好好計議，千萬不要過於疑忌。”
光大二年（568年）三月，吳明徹乘勝進攻西樑江陵，掘堤引水灌城。西樑皇帝蕭巋退駐紀南（城名，在湖北江陵北），西樑將馬武、吉徹等軍反攻，吳明徹戰敗，蕭巋才得以返江陵。
太建元年（569年）正月，陳宣帝即位，封吳明徹為鎮南將軍。太建四年（572年），又封吳明徹為侍中、鎮前將軍，其餘如故。
北伐鮮卑帝國
太建五年（573年）三月，陳宣帝計劃討伐北齊。眾大臣對此意見不一，只有吳明徹堅決支持。時陳宣帝意已決，又讓大臣們推選主帥。多數大臣認為中權將軍淳于量位高權重，應為主帥。但尚書左僕射徐陵卻認為：“吳明徹的家鄉在淮左，知道當地的風俗；而統軍、謀略的才能，當今也沒有超過他的人。”[10] 都官尚書裴忌也同意以吳明徹為帥。陳宣帝即命吳明徹都督征討諸軍事，並詔加侍中、賜女樂一部，與裴忌領兵十萬北擊北齊。吳明徹攻秦郡（治今南京六合），都督黃法氍攻歷陽（今安徽和縣）。
四月，黃法氍部將復廣達於大峴（今安徽含山東北）擊破北齊軍，吳明徹部將程文季率敢死隊，拔掉州前水障木柵，進圍秦州。北齊遣軍援救歷陽，為黃法氍所敗，又以尉破胡、長孫洪略援救秦州。吳明徹使猛將蕭摩訶擊斬北齊軍前隊善射者西域胡及大力者10餘人，北齊軍大敗，斬獲不可勝計，尉破胡逃走，長孫洪略戰死。北齊使王琳赴壽陽（今安徽壽縣）召興，以抵抗陳朝。
五月，黃法氍攻克歷陽，盡殺守城士兵後進軍合肥，合肥望旗請降。秦州也投降了。
因為秦郡是吳明徹的故鄉，所以宣帝下令讓他拜祠上墳，詔令準備牛、羊、豬三牲，下令拜祠上墳，文武羽儀很盛大，鄉里都以此為榮。
六月，黃法氍克合州。吳明徹也進攻仁州。七月，攻克仁州，授職為徵北大將軍，晉爵為南平郡公，增加食邑至二千五百戶。又攻克峽石岸上的二座城池。進逼壽陽，北齊派王琳率軍守衛。王琳抵達，和刺史王貴顯保住壽陽外城。吳明徹認為王琳剛到，軍心尚未歸附，趁夜晚攻打，半夜打敗北齊軍，北齊軍退據相國城和金城。吳明徹命令部隊加緊修治進攻器械，又逼肥水灌城。城中很潮溼，很多人都患痢疾，手腳都腫了，死者達十分之七。適逢北齊派大將軍皮景和率領幾十萬大軍前來援救，在距離壽春三十里遠的地方，駐紮下來不前進。將領們都說：“牢固的城池還沒有攻克，敵人強大的救援部隊就在附近，不知道您的計策將如何制訂？”吳明徹說：“用兵貴在迅速，而敵人紮營不進，自己折損自己的鋒芒，我知道敵人不敢交戰這一點是明確的了。”於是親自穿上鎧甲，戴上頭盔，從四面猛攻，城中震動恐慌，一鼓作氣攻克了敵城，生擒王琳、王貴顯、扶風王可朱渾孝裕、尚書盧潛、左丞李騊駼等，送到建康。皮景和驚慌害怕而逃跑，繳獲了他的全部駝馬和輜重。王琳被捉住後，他的老部下大多留在軍中，王琳一向都得將士之心，看見他的人都抽泣著低下頭來，不敢望他，吳明徹擔心會有禍亂，派親信追殺了王琳，傳送他的首級。
陳宣帝下詔說：“壽春是古都會，有淮河、汝水環繞，地勢險要，控制黃河、洛水，地理位置重要。重臣吳明徹，圖謀宏偉，一舉攻克。他遠大的謀略壓倒當世。往日夷族在這裡駐紮，營造天子基業，烏煙瘴氣。如今一舉掃平，恢復我疆土，功勳卓著，應任都督豫州、合州、建州、光州、朔州、北徐州六州諸軍事、車騎大將軍、豫州刺史，增封食邑至三千五百戶，其他職銜不變。”詔令派謁者蕭淳風，去壽陽冊封吳明徹，在城南設壇，二十萬將士列旗擊鼓操戈披甲，吳明徹登壇接受冊封，禮儀完畢後退下，將士們無不歡呼雀躍。
起先，秦郡隸屬南兗州，後來隸屬譙州，到此時，詔令譙州的秦、盱眙、神農三郡還隸於南兗州，是因為吳明徹的緣故。
太建六年（574年），吳明徹從壽陽入朝，陳宣帝親自到他家中慰勞，賜鐘磬一部，米一萬斛，絹布二千匹。
太建七年（575年）閏九月，吳明徹又率軍溯泗水西進攻彭城(今江蘇徐州），在呂梁（今徐州東南）擊敗北齊軍數萬人。此後，北齊與北周戰爭加劇，無暇南顧，而陳朝亦滿足於既佔之淮河兩岸地區，無意北進，陳與北齊的戰爭基本結束。
太建八年（576年）二月，晉位為司空，其他職銜不變。陳宣帝下詔書說：“往日軍事行動都樹起旗幟，兩軍交戰都擊鼓助陣，近來謬誤更替，多與舊章不和，至於隊伍，不能互相識別。今日應供給司空、大都督泬和龍麾，他的次將也各有差別。”八月，被授職為都督南兗州、北兗州、南青州、北青州、譙州五州諸軍事，南兗州刺史。
被俘身死
太建九年（577年）十月，宣帝聽聞北周滅北齊，意圖乘機爭奪淮北地區，於是詔令吳明徹進軍北伐，命令他的大兒子戎昭將軍、員外散騎侍郎吳惠覺兼理州中事務。吳明徹的部隊抵達呂梁，北周的徐州總管樑士彥率軍抵抗交戰，吳明徹多次打敗他，於是樑士彥退兵守衛城池，不再敢出戰。吳明徹又引清水來灌城，在城下環列船艦，加緊攻打。北周派上大將軍王軌率軍救援。王軌輕裝從清水進到淮口，橫在水中豎起木頭，用鐵鎖穿住車輪，阻斷船的通道。將領們聽說後，很驚慌害怕，商議想劈開攔河壩，移動軍營，用船載馬，馬主裴子烈建議說：“要是劈開攔河壩放船下去，船肯定傾覆，怎麼能行呢？不如先把馬打發出來，這樣就行了。”剛巧吳明徹苦於背上生病很厲害，知道事情不會成功，還是同意了。於是派蕭摩訶率領幾千兵馬先回來。吳明徹又自己陳書掘開攔河壩，趁著水勢退軍，希望獲得成功。到清口時水勢漸漸小下來，船艦都不能渡過，部隊都潰散，吳明徹走投無路，於是被擒。北周封吳明徹為懷德郡公，官拜大將軍。不久後，吳明徹因為憂憤加重病情，死於長安，時年六十七歲。
至德元年（583年），陳後主下詔書褒獎吳明徹一生功績，對他百戰百勝的謀略和勇猛深加讚賞，對他被俘而不能赦免深表同情。追封為邵陵縣開國侯，食邑一千戶，其子吳惠覺嗣爵。
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