《自然》：華人科學家揭示免疫系統與腫瘤血管之間的作用機制

本週一，《自然》雜誌刊登了美國貝勒醫學院華人科學家Zhang Xiang博士團隊的研究成果，Zhang博士首次發現人體免疫系統與腫瘤血管之間的相互作用機制(1)，這可能會改變研究人員治療癌症的思路。

Zhang Xiang博士

1971年，哈佛大學波士頓兒童醫院小兒外科醫生Judah Folkman（1933-2008）在頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》上刊登了一篇顛覆傳統認知的文章，根據自己多年的思考和研究數據，Folkman認為癌細胞在生長過程中會釋放一些信號，促進新血管往腫瘤里長，為腫瘤的生長提供營養物質。基於這個理論，Folkman認為利用抗血管生成的療法或可以治療癌症(2)。

這個理論在今天看來是理所當然的，但在當時，腫瘤研究領域的大多數專家認為這是Folkman的突發奇想。32年之後的2003年，基於Folkman的腫瘤新生血管理論的「餓死腫瘤」療法被《科學》雜誌評為年度十大科技突破(9)。

近年來的研究表明，雖然癌細胞為了獲取氧氣和營養物質誘導血管生出了很多新血管，但是這些新生血管是有缺陷的(3)，它們不僅存在滲漏現象(4)，還在結構和功能上存在缺陷(5)。新生血管的這種缺陷，塑造了極具惡意的腫瘤微環境（氧氣含量低，pH值低），同時癌細胞還可以更輕易進入血管，開啟遠距離轉移。

傳統的抗血管生成藥物主要是抑制血管生成，或者破壞已經形成的新生血管，以阻斷腫瘤竊取營養物質的動機，實現餓死腫瘤的目的。由我國研發的國家一類生物新藥恩度就是此類藥物之一，目前恩度加化療已經成為我國晚期非小細胞肺癌的推薦一線療法。

左圖是健康組織的血管；右圖是腫瘤組織裡殘破不全的血管，癌細胞可以輕易進入並通過血道轉移

雖然抗血管生成藥物已經給很多患者帶去了良好的治療效果，但是，近年來有研究表明，抗血管生成藥物在一些患者體內不僅沒有治療效果，竟然還會加速癌細胞轉移(6； 7)。

「腫瘤通過刺激新的血管生成，為自己的瘋狂生長提供營養物質，」Zhang博士說，「通過阻止血管生長來餓死癌細胞的治療方法可以延緩其生長，然而這種方式也有副作用，腫瘤會轉移，而且也會限制藥物治療效果。」

這種現象背後的原因不難理解。抑制腫瘤血管生成，有可能會進一步加劇血管的破損程度，導致癌細胞進入血管更便捷地完成遠距離轉移；同時，血管被破壞了，殺死癌細胞的藥物也難以抵達腫瘤內部了。這簡直是個悖論。

那如果有一種藥物可以幫助新生血管變成成熟的正常血管，然後再使用抗癌藥物，會不會對癌症的治療有效呢？麻省總醫院Rakesh K. Jain博士的研究表明，這個方法確實有效(8)。從理論上講，這種療法堵住了新生血管的缺口，有效地預防了癌細胞的轉移；同時殺傷癌細胞的藥物進入腫瘤也更暢通了。Zhang博士在論文中寫道，這個血管正常化（vessel normalization）雖然延緩了腫瘤的進展，但是這背後的調節機制，卻鮮為人知。為了更好的理解這個悖論，zhang博士和他的同事準備更仔細的研究腫瘤微環境。

「我們想給大家展示更加全面的腫瘤微環境圖景，」Zhang博士說，「腫瘤微環境裡有腫瘤細胞以及其他類型利於腫瘤生長的細胞。科學家已經將這些細胞分為不同的細胞亞群，然後分別研究它們，我們認為要想更全面的認識腫瘤微環境，必須得把所有與之相關的細胞類型放在一起研究。這一次，我們就使用了這種研究方法，第一次將腫瘤血管和免疫系統聯繫起來了。」

Zhang博士團隊發現，輔助性T（Th）細胞在血管正常化中起到關鍵作用。生物信息學分析顯示，和血管正常化相關的基因表達與T細胞免疫激活信號通路有關聯。然後他們在各種小鼠模型中驗證這個結論。不出所料，血管正常化存在缺陷的小鼠，進入腫瘤的T細胞減少；抑制Th細胞活性，血管正常化受阻；使用免疫檢查點阻斷方法激活Th細胞，血管正常化能力變強。血管正常化與免疫系統之間的調節確實是互相的。

這表明，作為T細胞的一個亞型，Th細胞在血管生成和免疫編程中有重要作用。甚至，Th細胞有可能是抗血管生成治療和免疫治療的標誌物和決定因素。

「抗血管生成治療和免疫治療現在都已經進入臨床了，二者也都取得了不同程度的成功，」Zhang博士說，「免疫治療在難治性黑色素瘤和肺癌上表現不俗，然而，仍然有許多病人對這種療法不敏感。同樣地，從抑制血管療法我們發現許多嘗試並沒有像預期那麼成功，我們也不知道為什麼。」

現在，這個研究表明，抗血管生成療法和免疫療法是可以相互影響的，Th細胞是其中的關鍵因子，這或許可以在一定程度上解答研究人員的困惑。然而，Zhang博士團隊的研究並沒有給醫務人員提供切實可行的解決方案，他們只是為癌症研究人員提供了一個全新的視角和理論依據。如何利用好這兩個療法之間的關係治療癌症，還需要研究人員深入的探索。

參考資料

【1】Tian L， Goldstein A， Wang H， Ching Lo H， Sun Kim I， et al. 2017. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature advance online publication

【2】Folkman J. 1971. Tumor Angiogenesis： Therapeutic Implications. New England Journal of Medicine 285：1182-6

【3】Chauhan VP， Stylianopoulos T， Martin JD， Popovic Z， Chen O， et al. 2012. Normalization of tumour blood vessels improves the delivery of nanomedicines in a size-dependent manner. Nat Nano 7：383-8

【4】Hobbs SK， Monsky WL， Yuan F， Roberts WG， Griffith L， et al. 1998. Regulation of transport pathways in tumor vessels： Role of tumor type and microenvironment. Proceedings of the National Academy of Sciences 95：4607-12

【5】Carmeliet P， Jain RK. 2011. Principles and mechanisms of vessel normalization for cancer and other angiogenic diseases. Nat Rev Drug Discov 10：417-27

【6】Ebos JML， Lee CR， Cruz-Munoz W， Bjarnason GA， Christensen JG， Kerbel RS. 2009. Accelerated Metastasis after Short-Term Treatment with a Potent Inhibitor of Tumor Angiogenesis. Cancer Cell 15：232-9

【7】Pàez-Ribes M， Allen E， Hudock J， Takeda T， Okuyama H， et al. 2009. Antiangiogenic Therapy Elicits Malignant Progression of Tumors to Increased Local Invasion and Distant Metastasis. Cancer Cell 15：220-31

【8】Goel S， Wong AH-K， Jain RK. 2012. Vascular Normalization as a Therapeutic Strategy for Malignant and Nonmalignant Disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2

【9】http：//www.sciencemag.org/news/2003/12/and-runners

【10】https：//www.bcm.edu/news/cancer/immune-system-blood-vessels-cancer