肺癌是一個發病率和致死率非常高的癌種，對於肺癌的非小細胞肺癌亞型，如果存在基因突變，患者可以使用相應的靶向藥物。如EGFR突變，ALK突變等等。
ALK突變在非小細胞肺腺癌中也很常見，患者可以使用一代ALK靶向藥物克唑替尼、二代ALK靶向藥物艾樂替尼、色瑞替尼、Brigatinib等，另外還有第三代ALK抑制劑勞拉替尼（3922）。
但是這些靶向藥物都不可避免地耐藥（多數是一年時間左右），耐藥以後該怎麼辦？如何更好地延長耐藥時間，將靶向藥物吃上5年、10年，這樣才能算是真正地帶瘤生存，達到將腫瘤控制成為慢性疾病的願景。
今天的這篇文章，我給大家來解讀一篇文獻，那些ALK突變的肺癌患者，他們吃第一代ALK靶向藥物克唑替尼就達到無進展生存期並且總生存期超過5年，這究竟是怎麼回事？
案例一
第一個案例是一名76歲的女性肺腺癌復發的患者，從不吸菸，FISH檢測發現ALK陽性的癌細胞比例非常高，達到了78%。患者每天服用克唑替尼的計量是每天兩次，一次250mg。隨後因為胃腸道不良反應而降低計量，為每天一次，每次計量為250mg。患者對克唑替尼的治療產生部分應答，病灶縮小非常明顯，持續了76個月（6.3年）。
案例二
第二個案例是一名47歲從未吸菸的男性，病理診斷為肺腺癌。FISH檢測發現ALK陽性的癌細胞比例也是非常高，達到了58%。患者每天兩次服用克唑替尼，計量為250mg，對治療產生了部分應答，下圖紅色標註的是對治療應答的淋巴結，且維持了60多個月的時間（5年）。
為什麼？
本篇文獻作者所屬機構經常會有一些靶向藥物使用很長的案例，為了探尋這裡的機制，研究者開展了一系列的回顧性研究。
研究對象包含：克唑替尼、其他ALK靶向藥物的使用、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、因為副作用而停藥的情況、病理資料、基因突變等等。
我帶大家來看看這裡的數據情況。
835名肺癌患者中，有45名患者是ALK陽性的患者，佔比是5.3%。26名患者是屬於四期肺癌患者，24名是肺腺癌，一名腺鱗混合癌、一名肺鱗癌。
這26名患者一線給予克唑替尼治療。3名患者因為毒副作用而停藥，11名患者在影像學檢查發現進展後繼續服用克唑替尼，10名患者接受第二代ALK靶向藥物治療。患者的平均無進展生存期PFS是9個月，其中PFS達到5年的患者佔比9%，平均總生存時間OS為48個月（4年），總生存期超過5年的患者比例為36%。
小於10%的患者，也就是比較小比例的患者可以通過克唑替尼實現持續的控制，即單藥克唑替尼的無進展生存期時間超過5年。本案例中有2個患者時間超過了5年，不過在50個月的時間點是4個人。
對於某些患者而言，當疾病進展時，繼續克唑替尼的使用可能是一個有效的策略。特別是一些局部進展可以使用其他治療措施緩解的情況，如腦部病灶進展使用放療控制。
克唑替尼耐藥之後，順序使用其他ALK抑制劑可以將總生存期延長到4年。
超過三分一的患者，不管是使用單一克唑替尼，或順序使用多種ALK靶向藥物的生存時間超過5年。
如上圖所示，這些患者中，五年沒有發生進展的比例是9%，2年沒有發生進展的比例是18%。不過總生存時間比例還是可以的，超過5年生存時間的比例是36%，一半以上的患者的生存時間超過了3年。ALK突變的患者在靶向治療中，獲益還是很明顯的。
總結：
文獻並沒有給分析出，為何其中那兩個患者可以使用克唑替尼單藥5年，細心的讀者可以在本文的第三張圖看到一個趨勢，就是ALK肺癌患者使用克唑替尼單藥，這個耐藥時間是一個梯狀分佈，有很長耐藥的患者，有很短時間耐藥的患者，也有耐藥時間居於中間的，究竟克唑替尼可以吃多長時間，似乎是運氣成分了。
可能這也說明這個藥物的耐藥時間與患者的癌細胞的狀態有關，如上面兩個單藥克唑替尼5年以上的患者，其FISH檢測到的ALK陽性的癌細胞比例都是很高的，一個是78%，一個是58%。
因此對於初次診斷的患者，您的基因檢測報告，不管是FISH、二代基因測序等，除了注重是否有陽性基因突變，還需要關注陽性基因突變的比例，如果陽性基因突變比例很高，可能是有效時間會長一些，如果陽性基因突變的比例很低，可能就需要格外關注耐藥的問題。
當然腫瘤具有異質性，根據陽性基因突變癌細胞的比例判斷耐藥時間不是完全準確，但是也確實是一個可以參考和關注的指標。
參考文獻
Rangachari D, Le X, Shea M, Huberman MS, VanderLaan PA, Kobayashi SS, Costa DB, Cases of ALK-rearranged lung cancer with 5-year progression-free survival with crizotinib as initial precision therapy, Journal of Thoracic Oncology (2017), doi: 10.1016/j.jtho.2017.06.002.
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