編譯：腫瘤資訊編輯部 來源：腫瘤資訊
AURA17研究自2016年WCLC會議上首次公佈研究數據後，本次ESMO大會報道了更新隨訪的數據。那麼奧希替尼在亞組人群中的療效數據，與全球III期研究AURA3的結果相比，是否相互印證？安全性如何？作為研究的主要PI，周彩存教授在研究過程中又經歷了怎樣的心路歷程？我們一起來傾聽大咖心聲。
腫瘤資訊：請您介紹一下本次更新的研究數據較2016年WCLC會議上的數據有哪些更新？奧希替尼在亞組人群中的療效數據，與全球III期研究AURA3的結果相比，是否相互印證？
周彩存教授：本次的最大更新在於數據更加全面。去年WCLC報道時是3個月的數據，緩解率得到初步肯定。今年的數據有充足的隨訪時間，得出的緩解率為63%與既往數據一致。PFS達到9.7個月，數據與AURA extention、AURA2的數據基本一致。也就是EGFR-TKI耐藥後如果T790M突變，使用奧希替尼治療，數據非常穩定。AURA1、AURA2、AURA17緩解率、PFS一致，安全性基本相似。皮疹、腹瀉、肝功能異常等不良反應，絕大部分患者可以耐受，1/2度比較多，3度很少。
腫瘤資訊：在本次的ESMO會議上，同時公佈了AURA17研究中腦轉移亞組的療效。請您介紹一下研究的結果。與今年ASCO會議上，AURA3研究腦轉移亞組的數據有何異同？
周彩存教授：腦轉移亞組的數據驗證了既往數據，與AURA2基本一樣。對於腦轉移的患者使用奧希替尼效果優於化療、放療，安全性更好。這也證明了研究的數據可重複性非常好。
腫瘤資訊：基於AURA17的數據，今年3月份，奧希替尼已經獲得CFDA的批准上市。在過去半年中，您的臨床實踐中，是否有接受奧希替尼治療的患者。奧希替尼在真實世界中的療效和安全性如何？
周彩存教授：與前期研究（AURA2）數據一致。AURA17包含了二線及二線治療以上的患者。AURA17的入組患者較AURA3（EGFR-TKI一線治療失敗後的患者）要差。
1311P：LKB1缺失是KRAS突變肺腺癌PD-1/PD-L1軸阻斷時原發性耐藥的獨特遺傳學標記
背景 作者此前已報道同時出現STK11/LKB1（KL）或TP53（KP）遺傳學改變的KRAS突變肺腺癌（LUAC）是一組免疫背景具有顯著差異的腫瘤，如KL LUAC中缺乏CD8+的浸潤性淋巴細胞。本文中作者收集SU2C/ACS肺癌夢之隊（Lung Cancer Dream Team）中具有共同突變的KRAS突變型LUAC患者數據，對其PD-1/PD-L1抑制劑臨床效果的最新數據進行報道。
方法 對接受過至少一週期PD-1/PD-L1抑制劑治療、治療結束後存活≥14天、且分子遺傳學信息可追溯的轉移性KRAS突變型LUAC患者信息進行回顧性分析。根據1.1版RECIST進行療效評估。應用22C3 pharmDx或E1L3N免疫組化方法進行PD-L1表達的檢測。臨床前實驗則採用經CRISPR/Cas9介導的Lkb1敲除、LKR10 KrasLA1/+小鼠LUAC細胞系的同源衍生體。
結果 具有KRAS突變、經免疫治療的192例LUAC患者納入研究（82%為納武單抗nivolumab，12%為派姆單抗pembrolizumab，5%為抗PD1/PD-L1聯合抗CTLA-4）。KL組、KP組、僅有KRAS突變組之間的ORR具有顯著差異（分別為8.9%、37.9%、25.8%，P=0.00069），而同一遺傳學性質的不同患者隊列之間ORR則相對一致（不同患者隊列中KL組的ORR：MDA組為8.3%，MSKCC組為8.7%，DFCI/MGH組為9.5%）。KL組LUAC患者相比LKB1野生型的KRAS突變LUAC患者而言PFS顯著較短（mPFS分別為6.8個月、16.1個月，HR為0.48，95%CI為0.3-0.76，P=0.0018）。14例具有IHC數據的KL患者中，11例為PD-L1陰性。7例PD-L1陰性的KP患者中，僅有3例PR數據和2例SD數據。Lkb1缺失的同源小鼠模型對PD-1抑制劑單藥治療耐藥，提示這可能是其原因。
結論 LKB1的失活是KRAS突變LUCA對PD-1/PD-L1阻斷原發性耐藥的獨特遺傳學預測因素。除腫瘤的PD-L1狀態、腫瘤的突變負荷外，應針對具體腫瘤的LKB1狀態實施精準免疫治療。
1353P：亞太地區晚期非小細胞肺癌（NSCLC）T790M陽性患者中樞神經系統對奧希替尼的反應：II期開放標籤研究數據（AURA17）
背景 兩項II期研究（AURA 擴展研究: NCT01802632, AURA2: NCT02094261）的彙總分析顯示奧希替尼對T790M陽性晚期NSCLC患者中樞神經系統（CNS）病變有效。本次報告為單臂、開放標籤、II期臨床研究（AURA17: NCT02442349），目的是評價亞太地區EGFR-TKI+/-其他抗癌藥物治療後進展的T790M陽性晚期NSCLC患者，奧希替尼對於CNS轉移（mets）的療效。
方法 穩定的、無症狀腦轉移患者給予奧希替尼80mg Qd。這個預設的亞組在基線是腦掃描確認腦轉移時開始實施治療，有獨立中央腦放射委員會（BICR）設盲評估。終點指標包括根據RECIST 1.1評價的CNS客觀緩解率（ORR），緩解時間（DoR）及無進展生存（PFS）。CNS全分析集（cFAS）包括由BICR進行基線腦掃描時具有≥1個可測量和/或不可測量CNS病灶的患者；CNS可評價反應集（cEFR）僅包括≥1個可測量CNS病灶的患者。
結果 所有數據截至2016年11月4日。cFAS患者佔35%（59/171）。cFAS 及 cEFR (n = 23)中，分別有3例及0例患者在進入研究前6個月內接受過腦放療。CNS ORR，cFAS 為42%（25/59; 95% CI 30, 56）；cEFR為70%（16/23; 95% CI 47, 87）。CNS中位DoR，cFAS尚未達到（95% CI 9.2, NC）；cEFR 11.1 月 （95% CI 8.2, NC）。CNS DCR，cFAS尚未達到85% (95% CI 73, 93)；cEFR 91% (95% CI 72, 99)。CNS中位PFS cFAS (95% CI 12.4, NC) 及 cEFR (95% CI 9.4, NC)均未到達，兩組中位隨訪時間分別為7.1及8.2月。12個月時cFAS組70%（95% CI 53, 8）、cEFR組61%（95% CI 31, 81）的患者仍存活、CNS無進展並繼續參與研究。
結論 這些數據與既往全球奧希替尼治療T790M陽性晚期NSCLC患者CNS療效數據一致，證明了奧希替尼對亞太地區患者CNS mets的臨床療效。臨床研究信息：NCT02442349
1354P：奧希替尼在亞太地區進展期非小細胞肺癌（NSCLC）T790M陽性患者中的效果：包括無進展生存（PFS）在內的II期研究數據更新
背景 奧希替尼是一種用於EGFR-TKI敏感、T790M耐藥性突變的口服、強效、具有中樞神經系統活性的不可逆性EGFR-TKI選擇性抑制劑。AURA17（NCT02442349）是一項單臂、開放標籤、II期臨床研究，旨在確定奧希替尼在亞太地區T790M陽性進展期NSCLC患者、此前經EGFR-TKI治療後出現進展、加或不加其他抗癌治療時的安全性及療效。
方法 納入的患者具有可測量的病灶，WHO體能狀態評分0或1，內臟器官功能可耐受；無臨床症狀的中樞神經系統轉移患者也可納入。活檢標本經中心實驗室通過cobsas EGFR突變檢測確定T790M陽性。奧西替尼應用為每日口服80mg，直至病變出現進展。主要終點為由獨立中心根據1.1版RECIST進行盲評的客觀緩解率（ORR）。次要終點則包括緩解持續的時間（DoR）、PFS、病變控制率（DCR）、總生存、安全性、耐受性。
結果 截止2016年11月4日，共納入171例患者接受奧希替尼治療（53例[31%]為二線應用，118例[69%]為三線及以上應用），中位治療時間12.3個月（0.2-14.6個月）。患者年齡中位數60歲（26-82歲），女性佔68%；中國人佔87%；從不吸菸者佔78%；EGFR 19號外顯子缺失佔64%，EGFR L858R突變佔35%；納入研究時具有中樞神經系統轉移者佔37%。可進行療效評估的患者（n=166）中，ORR為63%（95%CI為55-70%），DCR為89%（95%CI為83-93%）。DoR中位數為9.9個月。對全部患者（n=171）進行分析，則PFS中位數為9.7個月（95%CI為7.0-11.1個月）；94例（55%）患者出現進展。至研究截止期（即2016年11月4日），39例（23%）患者死亡。43例（25%）患者出現CTCAR分級≥3級的不良事件。最常見的不良事件為腹瀉（發生率35%，≥3級者為1%）及皮疹（發生率27%，≥3級者為0%）。無間質性肺病及肺炎的病例報告。
結論 DoR（中位時間9.9個月）和PFS（中位時間9.7個月）也支持63%的較高ORR。這一療效數據與奧希替尼的全球臨床試驗一致。未觀察到新的安全性問題。臨床研究信息：NCT02442349
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