腫瘤藥物研發的歷史再次被改寫！
昨天，在舉世矚目的「2017年美國臨床腫瘤學會年會」（ASCO）上，紀念斯隆-凱特琳癌症中心的David Hyman博士公佈了由Loxo Oncology研發的抗癌藥物larotrectinib（LOXO-101）的三個早期臨床試驗（1個I期，1個II期，1個I/II期）數據（1）。國外媒體爭相報道，引起了各界的極大關注。
David Hyman博士
這三個臨床研究並不大，一共涉及到55名晚期癌症患者（43例成人，12例兒童）。不過，讓人驚喜的地方在於，與以往的新藥臨床研究不同，這些患者患的不是一種癌症，他們分佈在腎癌、膀胱癌、胃癌和肺癌等17種癌症中，但是所有的患者也有個共性，他們都是原肌球蛋白受體激酶（ tropomyosin receptor kinase，TRK）融合基因突變攜帶者。
參與臨床試驗患者的癌種和所佔比例
在這55名患者中，有50名患者接受治療的時間達到了統計分析的要求。其中有38名（76%）患者的病情得到客觀緩解，腫瘤縮小了。其中6名（12%）患者病情完全緩解，用現有的手段檢測不到腫瘤存在；32名（64%）患者病情部分緩解。在這些患者中，有30名患者的病情緩解時間超過一年。
以上的數據使這家只有不到50名員工的小公司一夜爆紅。Loxo成為本屆ASCO最亮眼的新星。
患者接受LOXO-101治療之後的反應情況
Loxo這個新藥的意義在於，LOXO-101是有史以來第一個在早期開發階段就針對特定的基因突變，而不是針對特定癌種的新藥。這可以說意味著「籃子試驗」真正的成功，也意味著精準醫療時代正式開啟。
實際上，早在兩週前，FDA就批准了Merck的PD-1抑制劑Keytruda (pembrolizumab)用於治療攜帶微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）分子特徵的癌症患者，這是FDA首次不根據腫瘤來源批准抗癌藥物。然而，這個事件的象徵意義大於實際意義，因為在FDA批准之前，Keytruda就已經在多種癌症中表現出來良好的效果。
所有患者的患病狀況以及響應情況
同樣的，2015年由紀念斯隆凱特琳癌症中心（MSKCC）的研究人員領導的（2），針對BRAF基因突變的籃子實驗獲得成功，那是籃子試驗的第一次勝利。然而那次使用的藥物Zelboraf（vemurafenib）最開始也是為黑色素瘤患者研發的。後來才在所有攜帶BRAF基因的患者身上試驗。
腫瘤學家Joshua Bilenker在2013年創辦Loxo Oncology時，恰逢美國癌症協會（AACR）在《AACR癌症進展報告（AACR Cancer Progress Report）》中提出精準腫瘤醫學的創新性臨床試驗方法「籃子試驗」。
TRK融合基因突變在不同癌種中的分佈不同，
在常見癌種中比較罕見，在罕見愛中華中比較常見
隨即，Loxo將TRK融合基因突變作為自己的研究方向，儘管這個基因突變非常罕見，大約佔到所有腫瘤病例的0.5%-1%。雖然獲取攜帶TRK融合基因突變的患者非常難，但是這仍舊沒有妨礙到Loxo新藥研發的腳步，在去年7月份，LOXO-101被FDA授予突破性藥物資格，用於TRK融合基因突變陽性的成人及兒童的不可手術切除或轉移性實體瘤的治療。
目前的三個臨床數據，讓Loxo看到了更大的希望，他們希望憑藉這些早期臨床數據在2017年底或2018年初向FDA提交上市申請，希望FDA能在2018年加速批准LOXO-101上市。
然而，作為靶向藥物，最被人詬病的是耐藥性。之前研發的很多靶向藥物最終都會出現耐藥情況，目前LOXO-101研究的時間還不夠長，還很難判斷LOXO-101到底可以有效控制患者的病情多長時間。不過從目前的數據來看，在所有響應LOXO-101治療的患者中，79%的患者可以控制至少一年。
對於那些已經產生耐藥性和即將產生耐藥性的患者而言，新一代的靶向藥物顯得非常重要。不過Loxo已經開發出第二代TRK融合基因突變抑制劑LOXO-195，用於治療那些對LOXO-101產生耐藥性的患者。
在ASCO上發佈LOXO-101臨床數據的同一天，Loxo在美國癌症研究協會旗下的著名期刊《Cancer Discovery》上刊登了LOXO-195的臨床研究成果(3)，2名對LOXO-101產生耐藥性的患者對LOXO-195有反應。這對於Loxo而言，簡直是雙喜臨門。
參考資料：
1.Hyman DM, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Farago AF, Pappo AS, et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers [abstract]. In: American Society for Clinical Oncology Annual Meeting Chicago, IL: ASCO; April 2-6, 2017. Abstract no. LBA2501.
2.Hyman, D. M., I. Puzanov, V. Subbiah (2015). Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. New England Journal of Medicine 373(8): 726-736.
3.Drilon, A., R. Nagasubramanian, J. F. Blake, N. Ku, B. B. Tuch, K. Ebata, S. Smith, V. Lauriault, G. R. Kolakowski, B. J. Brandhuber, P. D. Larsen, K. S. Bouhana, S. L. Winski, R. Hamor, W.-I. Wu, A. Parker, T. H. Morales, F. X. Sullivan, W. E. Dewolf, L. A. Wollenberg, P. R. Gordon, D. N. Douglas-Lindsay, M. Scaltriti, R. Benayed, S. Raj, B. Hanusch, A. M. Schram, P. Jonsson, M. F. Berger, J. F. Hechtman, B. S. Taylor, S. Andrews, S. M. Rothenberg and D. M. Hyman (2017). "A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumors." Cancer Discovery.
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