近日，紀念斯隆凱特琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，簡稱MSK）的研究人員在《JAMA》雜誌上刊登了重磅研究成果。他們採用獨特的腫瘤檢測技術MSK-IMPACT，對1040名晚期癌症患者的410個癌症相關基因進行了測序，還對包括ACMG標準和指南所推薦的癌症易感基因在內的76個癌症相關基因突變進行了胚系分析。
研究的結果頗令人震驚：研究人員確定了182名患者攜帶臨床上可靶向治療的胚系癌症相關基因突變，佔所有患者的17.5%，但以往的研究中，檢測的結果只有3%-12.6%！[1]這意味著這種分析方法更全面，當前的癌症相關基因檢測方法，低估了攜帶易感基因癌症患者的比例。
更讓研究人員吃驚的是，如果根據患者的表型、家族史和現行的臨床指南，這182名患者中將會有101名患者（55.5%），不會被建議去做基因檢測[1]！
採用這種新的分析方法，擴大癌基因檢測的範圍，既可以給癌症患者提供更加精確有效的個性化治療，又能夠給患者親屬提供遺傳諮詢，可謂是一舉兩得，對癌症的防治來說，是一個重大的突破！
目前的基因檢測，是根據患者的家族史和ACMG標準和指南，依據癌症的表型，選擇幾種特定的癌基因進行檢測，這往往會錯過一些非高危基因。
MSK-IMPACT（Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets）是一個更加全面的癌症測序技術。目前，常規針對癌症的測序只在少數幾種癌症中進行。相比之下，MSK-IMPACT適用於任何一種癌症，還可以檢測到基因上所有蛋白編碼區突變、拷貝數變化（CNAs）、啟動子突變和基因組重排等，因此能夠檢測到罕見的突變以及其他關鍵的遺傳變異。這種檢測是腫瘤精準治療的一個重要組成部分，靈活、全面的鑑定治療中可靶向的基因[2]。
MSK-IMPACT基於二代測序技術，它不同於傳統方法中對腫瘤全基因組或蛋白編碼基因測序，而是以過去的癌症研究為基礎，研究人員確定了410個癌症相關基因，對患者這些基因上所有的重要區域都進行了測序，以便更全面地瞭解患者的“遺傳變異”情況[3]。
MSK-IMPACT流程圖
這1040名癌症患者中，有81.3%的患者處於癌症IV期，其中最常見的是乳腺癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、前列腺癌和腎癌。有182名（17.5%）患者攜帶臨床上可用於癌症預防或靶向治療的胚系癌症相關基因突變，但以往的研究中，檢測的結果只有3%-12.6%！[1]這意味著這種分析方法更全面，當前的癌症相關基因檢測方法，低估了攜帶易感基因癌症患者的比例。
然而182名患者中，只有81名患者的胚系癌症相關基因與其家族史和腫瘤表型一致，另外101名（55.5%）患者的胚系癌症相關基因突變，根據現行臨床指導標準，使用腫瘤表型導向的基因檢測是無法檢出的。
分析的76個胚系癌症相關基因突變，膀胱癌患者的攜帶率為56.3%（9/16），胰腺癌患者的攜帶率為25.0%（44/176），前列腺癌患者的攜帶率為19.6%（71/362），腎癌患者的攜帶率為16.4%，結腸癌患者的攜帶率為9.2%（8/65）。另外，癌症IV期的患者中，胚系癌症相關基因突變的比例，遠高於癌症0-III期的患者。
本研究的通訊作者之一，MSK臨床遺傳學服務總監兼首席研究員，Kenneth Offit博士表示：“如果根據現行的臨床指導，那麼這182人中，超過半數不會進行篩查或諮詢，很大程度上是因為家族史不全。另外，遺傳性的癌症可能更具有侵襲性！”[4，5]
Kenneth Offit博士
在檢測的基因中，涉及DNA修復途徑的基因突變，在前列腺癌患者中佔13.5%（49/362），其他類型癌症患者為12.8%（87/678）。研究人員發現，22%的BRCA1/2基因突變位點和42.8%的錯配修復突變位點，根據現行的臨床指導，攜帶這些基因突變的患者將不會被推薦去做基因檢測。
Offit博士解釋了他們研究的意義，採用他們的方法，可以檢測到傳統的表型方法無法檢出的突變基因，尤其是在DNA修復基因突變方面。
晚期前列腺癌患者的BRCA1/2基因突變頻率更高，使得這類患者有可能受益於PARP抑制劑治療，這種常用於卵巢癌治療的藥物也獲得了更廣的臨床應用[5]。
新方法還可以檢測到與微衛星不穩定性（MSI）相關的DNA錯配修復基因（如MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）突變。由於PD-1抑制劑Keytruda已被批准用於治療微衛星不穩定性高（MSI-H）的腫瘤患者，目前，MSK研究人員也在對MSI-H的前列腺癌患者進行相關的免疫治療[5]。
另外，這個研究還有一個重要的意義就是對遺傳諮詢做出一些指導，根據研究人員的建議，有29名患者的親屬也進行了基因測序，結果顯示他們攜帶了13個臨床上可靶向的突變，這是根據現行臨床指南推薦的基因檢測所不會去推薦檢測的！其中20名親屬採取了癌症風險監測和降低癌症風險的手術，比如一名晚期前列腺癌患者的女兒，就根據檢測的結果，接受了專家的推薦，進行了卵巢切除術。
這項研究凸顯了癌症早期篩查新方法的重要性。檢測腫瘤中的遊離DNA，將作為MSK癌症精準防治的一部分。該計劃的目標是利用癌症遺傳學的知識，來指導開發新的早期篩查方法、以及潛在的預防方法。
不過，這項研究也存在幾個不足之處。比如，還沒有足夠的後續跟蹤調查，來評估遺傳信息對患者或其親屬造成的影響，包括由於篩查的假陽性結果而引起的潛在危害。另外，由於研究中的患者存在獨特的人口特徵和病例組合，將研究結果外推至實際的社會環境中還有一定的侷限性。另外，這種檢測方法的價格也非一般患者所能承受的。
正如Offit博士表示，“根據我們二十年來的經驗，我們相信胚系測序可以改善癌症患者或其親屬的癌症結局。然而，在將這種新方法普及之前，需要進行更多的研究。” [4]
參考資料：
[1]http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2652651
[2] https://www.mskcc.org/msk-impact
[3]https://www.mskcc.org/blog/new-tumor-sequencing-test-will-bring-personalized-treatment-options-more-patients
[4]https://www.mskcc.org/blog/making-impact-msk-s-gene-sequencing-test-reveals-new-findings-about-hereditary-cancer-risk
[5]http://www.medscape.com/viewarticle/885251
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