敲除或抑制T細胞衰竭關鍵調節因子，或可增強CAR-T治療實體瘤療效

腫瘤技術白血病基因工程藥品 PowerPoint Jolla 醫麥客 2019-06-03

可以毫不誇張地說，CAR-T已經成為新型腫瘤免疫治療的一種風向標。

不過，研究顯示肉瘤和實體瘤對CAR-T治療更具抵抗力，而部分原因是因為工程化T細胞滲入腫瘤後逐漸失去了抗腫瘤能力。免疫學家稱之為T細胞“功能障礙”。

為了瞭解其原因，La Jolla免疫學研究所（LJI）研究人員Anjana Rao博士和Patrick Hogan博士進行了長期研究，在過去幾年中發表了一系列的論文。

▲Anjana Rao（圖片來源：LJI官網）

▲Patrick Hogan（圖片來源：LJI官網）

他們報道了一種稱為NFAT的調節基因表達的轉錄因子，其功能是打開下游的削弱T細胞對腫瘤反應的基因，從而使T細胞衰竭。NR4A也是其中一種下游基因編碼的轉錄因子，研究生Joyce Chen研究發現，敲除NR4A的腫瘤浸潤的CAR-T細胞改善了對腫瘤的排斥作用。

然而，在該通路上與NFAT和NR4A共同作用的其他因子仍然是未知的。

最近Rao和Hogan實驗室在美國國家科學院院刊（PNAS）上在線發表了一篇論文，提供了一個更完整的作用於T細胞衰竭的基因表達網絡。在該研究的小鼠模型中，敲除兩個新因子TOX和TOX2，改善了CAR-T對黑色素瘤的消除。

這項工作表明，針對患者的NR4A和TOX因子的可比較干預，或許可以擴展基於CAR-T的免疫療法對實體瘤的治療。

關於該研究

首先，該研究小組比較了正常T細胞與功能障礙T細胞的基因表達譜，尋找與NR4A一同使T細胞衰竭上調的因子。Rao實驗室博士後研究員Hyungseok Seo博士說：“我們發現，稱為TOX和TOX2的兩種DNA結合蛋白與NR4A轉錄因子一起高度表達。這一發現表明，轉錄因子例如 NFAT或NR4A，可能也控制了TOX的表達。” 同時，Hyungseok Seo博士也是該研究的第一作者。

接著，該研究小組在黑色素瘤小鼠模型中進行了CAR-T方案驗證。在腫瘤模型建立一週後，分別給予兩種T細胞：來自正常小鼠的“對照”樣品，以及來自基因改造小鼠的敲除TOX和TOX2的T細胞。

值得注意的是，輸注TOX缺陷的CAR-T細胞的小鼠顯示出更強烈的黑色素瘤消除，與輸注正常細胞的小鼠相比。此外，輸注TOX缺陷的CAR-T細胞的小鼠存活率顯著增加，表明TOX因子的缺失可抑制T細胞衰竭，並且允許T細胞更有效地殺傷腫瘤細胞。

更進一步的研究發現，TOX因子與NFAT和NR4A結合，促進稱為PD-1的一種抑制性受體的表達。該受體位於功能障礙T細胞的表面併發送免疫抑制信號。

我們已經知道，PD-1可被稱為檢查點抑制劑的不同單克隆抗體阻斷，這些抗體可抵抗免疫抑制並激活先天性抗腫瘤免疫反應。TOX、NFAT和NR4A一致的與PD-1的相關性，具有著分子和免疫學意義，也體現著細胞和抗體免疫療法的一種融合。

Seo 表示：“目前，CAR-T細胞療法對白血病和淋巴瘤等液體腫瘤表現出驚人的療效。但是由於T細胞衰竭，它們仍然不能很好地用於實體瘤。使用CAR-T細胞進行治療時，同時使用小分子藥物抑制TOX和NR4A，這種聯合策略或許可增強對黑色素瘤等實體腫瘤的療效。”

參考出處：

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/ljif-det052219.php

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