敲除或抑制T細胞衰竭關鍵調節因子，或可增強CAR-T治療實體瘤療效
可以毫不誇張地說，CAR-T已經成為新型腫瘤免疫治療的一種風向標。不過，研究顯示肉瘤和實體瘤對CAR-T治療更具抵抗力，而部分原因是因為工程化T細胞滲入腫...
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腫瘤微環境(Tumor microenvironment, TME)是腫瘤細胞賴以生存和發展的複雜環境，由細胞成分和非細胞成分組成。
除癌細胞外，腫瘤由多種不同的細胞類型組成，包括基質細胞、成纖維細胞、構成腫瘤內血管的內皮細胞、細胞外基質，以及目前研究人員最感興趣的多種不同免疫細胞。另外，腫瘤通過分泌生長因子、免疫抑制分子和其他信號分子來影響其微環境，這些分子為腫瘤的繁殖提供了完美的生長環境。
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腫瘤微環境(Tumor microenvironment, TME)是腫瘤細胞賴以生存和發展的複雜環境，由細胞成分和非細胞成分組成。
除癌細胞外，腫瘤由多種不同的細胞類型組成，包括基質細胞、成纖維細胞、構成腫瘤內血管的內皮細胞、細胞外基質，以及目前研究人員最感興趣的多種不同免疫細胞。另外，腫瘤通過分泌生長因子、免疫抑制分子和其他信號分子來影響其微環境，這些分子為腫瘤的繁殖提供了完美的生長環境。
▲ 腫瘤微環境（圖片來源：jbc）
眾所周知，TME中存在許多免疫抑制因素，這也是阻礙癌症治療益處的重要原因。這種免疫抑制作用歸因於腫瘤和免疫細胞產生的許多物質。此外，TME中富含調節性T細胞(Tregs)、髓系抑制性細胞(MDSC)、TAM和TAN(腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關中性粒細胞)，並通過分泌TGF-β、IL-10、硝酸、吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)來促進腫瘤存活。
現有的免疫療法已經走向商業化並獲得巨大成功。然而，僅使少數癌症患者受益。人們開始思考，如果新開發的免疫療法開始靶向TME的其他因素，可能會獲得更好的效果。
推薦閱讀：各大公司正在將注意力轉向腫瘤微環境，抗體藥物、細胞療法、溶瘤病毒...聯合療法丨醫麥猛爆料
MDSC免疫抑制原理
腫瘤免疫逃逸的主要機制之一是免疫抑制性TME中髓系來源抑制性細胞(myeloid-derivedsuppressor cells, MDSCs)的擴增。
MDSCs可通過多種機制抑制T細胞活性，包括免疫檢查點表面分子的表達，一氧化氮或活性氧化物的釋放，免疫調節細胞因子的產生，或氨基酸的消耗。
骨髓細胞在驅動其他疾病方面也起著關鍵作用。噬血細胞淋巴組織細胞增生症(HLH)和巨噬細胞活化綜合徵(MAS)是一組罕見疾病，可能是癌症、感染或自身免疫的家族性或繼發性疾病。它們導致血細胞減少，T細胞活化，NK細胞功能障礙和嚴重的危及生命的全身性炎症，以發熱、高鐵蛋白和高甘油血癥為特徵。分泌促炎因子如IL-6、IL-18和IL-1β的骨髓細胞的擴增是潛在病理學的核心，但迄今為止還沒有任何治療直接靶向這些導致高死亡率的細胞。
在小鼠模型中，單核細胞MDSC可以通過如Ly6G或CCR2的抗原表達來容易地定義。施用特異性消耗鼠MDSC的靶向抗體可促進抗癌T細胞反應和腫瘤消退的再激活，概念驗證顯示抗體靶向這些細胞可對免疫產生顯著且有益的作用。
雖然已經鑑定了人MDSCs的標誌物，例如CD10或LOX1，但表達是亞型特異性的，並且針對這些分子的臨床試劑尚未很好地開發。此外，去除人MDSCs的臨床方法受到MDSC表徵的複雜性、鼠模型與患者之間的相關性差，以及它們通過多種機制抑制T細胞的能力的限制。
抑制MDSC可恢復T細胞的抗癌能力
8月26日，英國癌症研究中心等機構資助的一項研究結果發表在Lancet(柳葉刀)子刊EBioMedicine上，他們發現，MDSCs可以阻止T細胞增殖，而當添加靶向CD33(存在於MDSCs表面)的抗體藥物時，可以提高T細胞的活性。這可能為基於T細胞的免疫療法，如CAR-T，帶來新的轉機。
雖然這只是實驗室的早期研究，但研究結果表明，這種方法可能有助於提高變革性癌症療法CAR-T的效果，目前還沒有成功地用於治療實體腫瘤。
此前，另一個小組的研究人員發現了一種方法，通過使用附著在MDSC細胞表面的抗體來破壞小鼠腫瘤周圍的保護層。但將其轉化到臨床一直具有挑戰性，因為研究人員一直無法找到存在於人類MDSCs上的藥物靶點。
臨床上最成功的選擇性細胞耗竭方法之一是使用抗體免疫毒素偶聯藥物誘導細胞特異性死亡。為了鑑定適用於免疫毒素靶向CD14+ 單核細胞(M-MDSC)和CD15+ 粒細胞(G-MDSC)的MDSC表面靶標，研究人員對從不同癌症患者中分離的MDSC進行RNA測序。
通過對前300個差異表達基因的分析，他們確定了現有免疫毒素的3個潛在靶標 - CD74、CD86和CD33。其中，CD33是唯一一個在人類臨床試驗中取得進展的藥物。
CD33是一種跨膜唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素(SIGLEC)，由具有兩個免疫球蛋白結構域的1型膜蛋白組成，結合唾液酸和細胞內免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIMs)。
全球首個獲批上市的抗體藥物偶聯物(ADC) Gemtuzumab ozogamicin(GO)靶向的是急性髓細胞白血病(AML)母細胞上的CD33，並且已經獲得人體試驗的成功。該研究假設，人類MDSC CD33也可以作為一種跨越癌症亞型的策略，具有類似的靶向性。
吉妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg)由靶向CD33的吉妥單抗和與之連接的細胞毒素奧佐米星組成，於2000年就被批准上市，用於治療首次復發、60歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血病(AML)患者,但由於技術受限導致致死性毒性的產生，於2010年主動撤市。在2017年9月又再度獲批，用於治療新確診的CD33+成人AML，以及對初始治療無應答的2歲以上兒童的難治性CD33+ AML患者。
推薦閱讀：科倫藥業靶向TROP-2的ADC藥物在美獲批臨床，擬用於治療惡性腫瘤 | 醫麥猛爆料
該研究中，伯明翰大學的Francis Mussai博士和Carmela De Santo博士研究了取自200名新診斷為癌症的成人和兒童的血液樣本，他們有的是患有結腸癌、腦癌、頭頸部癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌和前列腺癌的成年人，有的是患有神經母細胞瘤、Wilms、尤文氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和橫紋肌肉瘤的兒童。
檢測結果顯示，與健康組織相比，腫瘤基質中CD33+ 骨髓細胞顯著浸潤。大多數癌症或HLH樣本具有高強度的CD33陽性。在血液中，與G-MDSC相比，M-MDSC上的CD33強度更大，並且與健康對照相比，該群體有所擴大。
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腫瘤微環境(Tumor microenvironment, TME)是腫瘤細胞賴以生存和發展的複雜環境，由細胞成分和非細胞成分組成。
除癌細胞外，腫瘤由多種不同的細胞類型組成，包括基質細胞、成纖維細胞、構成腫瘤內血管的內皮細胞、細胞外基質，以及目前研究人員最感興趣的多種不同免疫細胞。另外，腫瘤通過分泌生長因子、免疫抑制分子和其他信號分子來影響其微環境，這些分子為腫瘤的繁殖提供了完美的生長環境。
▲ 腫瘤微環境（圖片來源：jbc）
眾所周知，TME中存在許多免疫抑制因素，這也是阻礙癌症治療益處的重要原因。這種免疫抑制作用歸因於腫瘤和免疫細胞產生的許多物質。此外，TME中富含調節性T細胞(Tregs)、髓系抑制性細胞(MDSC)、TAM和TAN(腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關中性粒細胞)，並通過分泌TGF-β、IL-10、硝酸、吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)來促進腫瘤存活。
現有的免疫療法已經走向商業化並獲得巨大成功。然而，僅使少數癌症患者受益。人們開始思考，如果新開發的免疫療法開始靶向TME的其他因素，可能會獲得更好的效果。
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MDSC免疫抑制原理
腫瘤免疫逃逸的主要機制之一是免疫抑制性TME中髓系來源抑制性細胞(myeloid-derivedsuppressor cells, MDSCs)的擴增。
MDSCs可通過多種機制抑制T細胞活性，包括免疫檢查點表面分子的表達，一氧化氮或活性氧化物的釋放，免疫調節細胞因子的產生，或氨基酸的消耗。
骨髓細胞在驅動其他疾病方面也起著關鍵作用。噬血細胞淋巴組織細胞增生症(HLH)和巨噬細胞活化綜合徵(MAS)是一組罕見疾病，可能是癌症、感染或自身免疫的家族性或繼發性疾病。它們導致血細胞減少，T細胞活化，NK細胞功能障礙和嚴重的危及生命的全身性炎症，以發熱、高鐵蛋白和高甘油血癥為特徵。分泌促炎因子如IL-6、IL-18和IL-1β的骨髓細胞的擴增是潛在病理學的核心，但迄今為止還沒有任何治療直接靶向這些導致高死亡率的細胞。
在小鼠模型中，單核細胞MDSC可以通過如Ly6G或CCR2的抗原表達來容易地定義。施用特異性消耗鼠MDSC的靶向抗體可促進抗癌T細胞反應和腫瘤消退的再激活，概念驗證顯示抗體靶向這些細胞可對免疫產生顯著且有益的作用。
雖然已經鑑定了人MDSCs的標誌物，例如CD10或LOX1，但表達是亞型特異性的，並且針對這些分子的臨床試劑尚未很好地開發。此外，去除人MDSCs的臨床方法受到MDSC表徵的複雜性、鼠模型與患者之間的相關性差，以及它們通過多種機制抑制T細胞的能力的限制。
抑制MDSC可恢復T細胞的抗癌能力
8月26日，英國癌症研究中心等機構資助的一項研究結果發表在Lancet(柳葉刀)子刊EBioMedicine上，他們發現，MDSCs可以阻止T細胞增殖，而當添加靶向CD33(存在於MDSCs表面)的抗體藥物時，可以提高T細胞的活性。這可能為基於T細胞的免疫療法，如CAR-T，帶來新的轉機。
雖然這只是實驗室的早期研究，但研究結果表明，這種方法可能有助於提高變革性癌症療法CAR-T的效果，目前還沒有成功地用於治療實體腫瘤。
此前，另一個小組的研究人員發現了一種方法，通過使用附著在MDSC細胞表面的抗體來破壞小鼠腫瘤周圍的保護層。但將其轉化到臨床一直具有挑戰性，因為研究人員一直無法找到存在於人類MDSCs上的藥物靶點。
臨床上最成功的選擇性細胞耗竭方法之一是使用抗體免疫毒素偶聯藥物誘導細胞特異性死亡。為了鑑定適用於免疫毒素靶向CD14+ 單核細胞(M-MDSC)和CD15+ 粒細胞(G-MDSC)的MDSC表面靶標，研究人員對從不同癌症患者中分離的MDSC進行RNA測序。
通過對前300個差異表達基因的分析，他們確定了現有免疫毒素的3個潛在靶標 - CD74、CD86和CD33。其中，CD33是唯一一個在人類臨床試驗中取得進展的藥物。
CD33是一種跨膜唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素(SIGLEC)，由具有兩個免疫球蛋白結構域的1型膜蛋白組成，結合唾液酸和細胞內免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIMs)。
全球首個獲批上市的抗體藥物偶聯物(ADC) Gemtuzumab ozogamicin(GO)靶向的是急性髓細胞白血病(AML)母細胞上的CD33，並且已經獲得人體試驗的成功。該研究假設，人類MDSC CD33也可以作為一種跨越癌症亞型的策略，具有類似的靶向性。
吉妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg)由靶向CD33的吉妥單抗和與之連接的細胞毒素奧佐米星組成，於2000年就被批准上市，用於治療首次復發、60歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血病(AML)患者,但由於技術受限導致致死性毒性的產生，於2010年主動撤市。在2017年9月又再度獲批，用於治療新確診的CD33+成人AML，以及對初始治療無應答的2歲以上兒童的難治性CD33+ AML患者。
推薦閱讀：科倫藥業靶向TROP-2的ADC藥物在美獲批臨床，擬用於治療惡性腫瘤 | 醫麥猛爆料
該研究中，伯明翰大學的Francis Mussai博士和Carmela De Santo博士研究了取自200名新診斷為癌症的成人和兒童的血液樣本，他們有的是患有結腸癌、腦癌、頭頸部癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌和前列腺癌的成年人，有的是患有神經母細胞瘤、Wilms、尤文氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和橫紋肌肉瘤的兒童。
檢測結果顯示，與健康組織相比，腫瘤基質中CD33+ 骨髓細胞顯著浸潤。大多數癌症或HLH樣本具有高強度的CD33陽性。在血液中，與G-MDSC相比，M-MDSC上的CD33強度更大，並且與健康對照相比，該群體有所擴大。
▲ CD33+ MDSC浸潤於癌症和HLH患者的腫瘤和骨髓（圖片來源：EBioMedicine）
他們對分選的CD33+ MDSC的培養證實了它們抑制T細胞增殖的能力，與診斷時患者中觀察到的外周T細胞減少一致。值得注意的是，從健康供體的血液中分選的CD33+ 細胞不具有免疫抑制性。
因此，CD33在癌症患者的血液和腫瘤組織中病理性擴增、並構成免疫抑制性微環境的MDSC上表達。
此外，研究人員利用ALEXA647標記的GO孵育癌症患者來源CD33+ MDSC，這證實其主要與M-MDSC結合和快速免疫毒素內化。GO誘導了降低患者外周血單核細胞(PBMCs)或腫瘤極化的CD33+髓樣細胞的M-MDSCs活力呈劑量依賴性下降，但對CD33-細胞無影響。
這意味著，通過使用靶向CD33的吉妥珠單抗，研究人員能夠殺死樣本中的MDSCs，恢復T細胞攻擊腫瘤細胞的能力。雖然CD33同樣在某些類型的健康免疫細胞中發現，但在腫瘤周圍的MDSCs中發現的CD33水平更高。這意味著，GO治療主要去除有問題的MDSC壁，使有益的免疫細胞相對不受影響。
有望助力CAR-T治療實體瘤
上述發現對於實體瘤CAR-T療法具有潛在的臨床重要性。儘管存在靶抗原，但血液和腫瘤中的CAR-T細胞數量可能在輸注後迅速下降，這大大削弱了治療效果。
該研究假設來自腫瘤的循環免疫抑制細胞因子可以限制CAR-T擴增和抗腫瘤活性。然而，除了TGF-β，他們發現血液中的IL-10、IL-4、IL-13、IL-6、GM-CSF、G-CSF或VEGF沒有一致的顯著增加，這可能是癌症患者治療失敗的原因。
相反，全身和腫瘤內MDSCs可能發揮更普遍的泛腫瘤抑制作用。
為此，研究人員製備了針對3種最常見實體瘤抗原靶標的CAR-T細胞 - 靶向間皮素、GD2和EGFRvIII。
流式細胞術評估結果顯示，MDSCs抑制CAR-T細胞增殖，與scFv無關，但這通過GO治療克服了。MDSC還損害CAR-T細胞發揮細胞毒性作用。然而，GO治療改善了每種CAR-T構建體的有效性，促使間皮瘤和神經母細胞瘤細胞的顯著減少。因此，GO可殺死MDSC，克服免疫抑制性微環境，併為CAR-T細胞活性提供治療性增強。
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腫瘤微環境(Tumor microenvironment, TME)是腫瘤細胞賴以生存和發展的複雜環境，由細胞成分和非細胞成分組成。
除癌細胞外，腫瘤由多種不同的細胞類型組成，包括基質細胞、成纖維細胞、構成腫瘤內血管的內皮細胞、細胞外基質，以及目前研究人員最感興趣的多種不同免疫細胞。另外，腫瘤通過分泌生長因子、免疫抑制分子和其他信號分子來影響其微環境，這些分子為腫瘤的繁殖提供了完美的生長環境。
▲ 腫瘤微環境（圖片來源：jbc）
眾所周知，TME中存在許多免疫抑制因素，這也是阻礙癌症治療益處的重要原因。這種免疫抑制作用歸因於腫瘤和免疫細胞產生的許多物質。此外，TME中富含調節性T細胞(Tregs)、髓系抑制性細胞(MDSC)、TAM和TAN(腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關中性粒細胞)，並通過分泌TGF-β、IL-10、硝酸、吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)來促進腫瘤存活。
現有的免疫療法已經走向商業化並獲得巨大成功。然而，僅使少數癌症患者受益。人們開始思考，如果新開發的免疫療法開始靶向TME的其他因素，可能會獲得更好的效果。
推薦閱讀：各大公司正在將注意力轉向腫瘤微環境，抗體藥物、細胞療法、溶瘤病毒...聯合療法丨醫麥猛爆料
MDSC免疫抑制原理
腫瘤免疫逃逸的主要機制之一是免疫抑制性TME中髓系來源抑制性細胞(myeloid-derivedsuppressor cells, MDSCs)的擴增。
MDSCs可通過多種機制抑制T細胞活性，包括免疫檢查點表面分子的表達，一氧化氮或活性氧化物的釋放，免疫調節細胞因子的產生，或氨基酸的消耗。
骨髓細胞在驅動其他疾病方面也起著關鍵作用。噬血細胞淋巴組織細胞增生症(HLH)和巨噬細胞活化綜合徵(MAS)是一組罕見疾病，可能是癌症、感染或自身免疫的家族性或繼發性疾病。它們導致血細胞減少，T細胞活化，NK細胞功能障礙和嚴重的危及生命的全身性炎症，以發熱、高鐵蛋白和高甘油血癥為特徵。分泌促炎因子如IL-6、IL-18和IL-1β的骨髓細胞的擴增是潛在病理學的核心，但迄今為止還沒有任何治療直接靶向這些導致高死亡率的細胞。
在小鼠模型中，單核細胞MDSC可以通過如Ly6G或CCR2的抗原表達來容易地定義。施用特異性消耗鼠MDSC的靶向抗體可促進抗癌T細胞反應和腫瘤消退的再激活，概念驗證顯示抗體靶向這些細胞可對免疫產生顯著且有益的作用。
雖然已經鑑定了人MDSCs的標誌物，例如CD10或LOX1，但表達是亞型特異性的，並且針對這些分子的臨床試劑尚未很好地開發。此外，去除人MDSCs的臨床方法受到MDSC表徵的複雜性、鼠模型與患者之間的相關性差，以及它們通過多種機制抑制T細胞的能力的限制。
抑制MDSC可恢復T細胞的抗癌能力
8月26日，英國癌症研究中心等機構資助的一項研究結果發表在Lancet(柳葉刀)子刊EBioMedicine上，他們發現，MDSCs可以阻止T細胞增殖，而當添加靶向CD33(存在於MDSCs表面)的抗體藥物時，可以提高T細胞的活性。這可能為基於T細胞的免疫療法，如CAR-T，帶來新的轉機。
雖然這只是實驗室的早期研究，但研究結果表明，這種方法可能有助於提高變革性癌症療法CAR-T的效果，目前還沒有成功地用於治療實體腫瘤。
此前，另一個小組的研究人員發現了一種方法，通過使用附著在MDSC細胞表面的抗體來破壞小鼠腫瘤周圍的保護層。但將其轉化到臨床一直具有挑戰性，因為研究人員一直無法找到存在於人類MDSCs上的藥物靶點。
臨床上最成功的選擇性細胞耗竭方法之一是使用抗體免疫毒素偶聯藥物誘導細胞特異性死亡。為了鑑定適用於免疫毒素靶向CD14+ 單核細胞(M-MDSC)和CD15+ 粒細胞(G-MDSC)的MDSC表面靶標，研究人員對從不同癌症患者中分離的MDSC進行RNA測序。
通過對前300個差異表達基因的分析，他們確定了現有免疫毒素的3個潛在靶標 - CD74、CD86和CD33。其中，CD33是唯一一個在人類臨床試驗中取得進展的藥物。
CD33是一種跨膜唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素(SIGLEC)，由具有兩個免疫球蛋白結構域的1型膜蛋白組成，結合唾液酸和細胞內免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIMs)。
全球首個獲批上市的抗體藥物偶聯物(ADC) Gemtuzumab ozogamicin(GO)靶向的是急性髓細胞白血病(AML)母細胞上的CD33，並且已經獲得人體試驗的成功。該研究假設，人類MDSC CD33也可以作為一種跨越癌症亞型的策略，具有類似的靶向性。
吉妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg)由靶向CD33的吉妥單抗和與之連接的細胞毒素奧佐米星組成，於2000年就被批准上市，用於治療首次復發、60歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血病(AML)患者,但由於技術受限導致致死性毒性的產生，於2010年主動撤市。在2017年9月又再度獲批，用於治療新確診的CD33+成人AML，以及對初始治療無應答的2歲以上兒童的難治性CD33+ AML患者。
推薦閱讀：科倫藥業靶向TROP-2的ADC藥物在美獲批臨床，擬用於治療惡性腫瘤 | 醫麥猛爆料
該研究中，伯明翰大學的Francis Mussai博士和Carmela De Santo博士研究了取自200名新診斷為癌症的成人和兒童的血液樣本，他們有的是患有結腸癌、腦癌、頭頸部癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌和前列腺癌的成年人，有的是患有神經母細胞瘤、Wilms、尤文氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和橫紋肌肉瘤的兒童。
檢測結果顯示，與健康組織相比，腫瘤基質中CD33+ 骨髓細胞顯著浸潤。大多數癌症或HLH樣本具有高強度的CD33陽性。在血液中，與G-MDSC相比，M-MDSC上的CD33強度更大，並且與健康對照相比，該群體有所擴大。
▲ CD33+ MDSC浸潤於癌症和HLH患者的腫瘤和骨髓（圖片來源：EBioMedicine）
他們對分選的CD33+ MDSC的培養證實了它們抑制T細胞增殖的能力，與診斷時患者中觀察到的外周T細胞減少一致。值得注意的是，從健康供體的血液中分選的CD33+ 細胞不具有免疫抑制性。
因此，CD33在癌症患者的血液和腫瘤組織中病理性擴增、並構成免疫抑制性微環境的MDSC上表達。
此外，研究人員利用ALEXA647標記的GO孵育癌症患者來源CD33+ MDSC，這證實其主要與M-MDSC結合和快速免疫毒素內化。GO誘導了降低患者外周血單核細胞(PBMCs)或腫瘤極化的CD33+髓樣細胞的M-MDSCs活力呈劑量依賴性下降，但對CD33-細胞無影響。
這意味著，通過使用靶向CD33的吉妥珠單抗，研究人員能夠殺死樣本中的MDSCs，恢復T細胞攻擊腫瘤細胞的能力。雖然CD33同樣在某些類型的健康免疫細胞中發現，但在腫瘤周圍的MDSCs中發現的CD33水平更高。這意味著，GO治療主要去除有問題的MDSC壁，使有益的免疫細胞相對不受影響。
有望助力CAR-T治療實體瘤
上述發現對於實體瘤CAR-T療法具有潛在的臨床重要性。儘管存在靶抗原，但血液和腫瘤中的CAR-T細胞數量可能在輸注後迅速下降，這大大削弱了治療效果。
該研究假設來自腫瘤的循環免疫抑制細胞因子可以限制CAR-T擴增和抗腫瘤活性。然而，除了TGF-β，他們發現血液中的IL-10、IL-4、IL-13、IL-6、GM-CSF、G-CSF或VEGF沒有一致的顯著增加，這可能是癌症患者治療失敗的原因。
相反，全身和腫瘤內MDSCs可能發揮更普遍的泛腫瘤抑制作用。
為此，研究人員製備了針對3種最常見實體瘤抗原靶標的CAR-T細胞 - 靶向間皮素、GD2和EGFRvIII。
流式細胞術評估結果顯示，MDSCs抑制CAR-T細胞增殖，與scFv無關，但這通過GO治療克服了。MDSC還損害CAR-T細胞發揮細胞毒性作用。然而，GO治療改善了每種CAR-T構建體的有效性，促使間皮瘤和神經母細胞瘤細胞的顯著減少。因此，GO可殺死MDSC，克服免疫抑制性微環境，併為CAR-T細胞活性提供治療性增強。
（圖片來源：EBioMedicine）
▲ 示意圖說明了MDSC抑制T細胞和CAR-T細胞增殖和細胞殺傷毒性的能力；用Gemtuzumab Ozogamicin治療可恢復T細胞和CAR-T細胞增殖，促使腫瘤細胞死亡增加
該研究的通訊作者、伯明翰大學的Francis Mussai博士說：“與免疫系統合作殺死癌症的治療往往會失敗，因為我們身體的防禦系統很難接近腫瘤細胞。我們的研究表明，在免疫療法的同時使用這種抗體藥物可以顯著增加受益於創新療法的患者數量。”
Mussai博士補充說：“這是我們第一次能夠有效地針對實體腫瘤周圍形成屏障的免疫細胞。如果這種方法對患者有效，它可以改善許多不同類型癌症的治療，包括成人和兒童。我們設想這種方法將對CAR-T療法產生最大的影響。儘管CAR-T療法在血癌方面顯示出很大的前景，但到目前為止，它在實體腫瘤方面的成功有限。”
展望
英國癌症研究中心的Emily Farthing博士說:“雖然這是早期研究，但它增加了我們對腫瘤與免疫系統相互作用方式的理解，並且提供了關於如何使免疫療法在未來對更多患者起作用的誘人的見解。但是，這種治療用於臨床還有很長的路要走。下一步將是瞭解更多關於抗體藥物的副作用，以及它如何在體內發揮作用。”
該團隊目前正計劃進行一項臨床試驗，以測試該抗體藥物在HLH和MAS患者身上的安全性和活性。這項試驗還將包括實體腫瘤患者。
人體臨床研究還為時過早，解除抑制腫瘤微環境的單個因素有可能達到促使CAR-T療效的顯著提高嗎？
例如IDO抑制劑單藥沒有效，人們想到需要與強大的藥物比如PD-1協同作用。但在去年4月，IDO抑制劑Epacadostat與Keytruda聯用的關鍵三期臨床ECHO-301失敗，引起業界震動。
或許，這條路還很長，需要更多的思考和新發現。
參考出處：
DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.08.025
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190826122006.htm
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腫瘤微環境(Tumor microenvironment, TME)是腫瘤細胞賴以生存和發展的複雜環境，由細胞成分和非細胞成分組成。
除癌細胞外，腫瘤由多種不同的細胞類型組成，包括基質細胞、成纖維細胞、構成腫瘤內血管的內皮細胞、細胞外基質，以及目前研究人員最感興趣的多種不同免疫細胞。另外，腫瘤通過分泌生長因子、免疫抑制分子和其他信號分子來影響其微環境，這些分子為腫瘤的繁殖提供了完美的生長環境。
▲ 腫瘤微環境（圖片來源：jbc）
眾所周知，TME中存在許多免疫抑制因素，這也是阻礙癌症治療益處的重要原因。這種免疫抑制作用歸因於腫瘤和免疫細胞產生的許多物質。此外，TME中富含調節性T細胞(Tregs)、髓系抑制性細胞(MDSC)、TAM和TAN(腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關中性粒細胞)，並通過分泌TGF-β、IL-10、硝酸、吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)來促進腫瘤存活。
現有的免疫療法已經走向商業化並獲得巨大成功。然而，僅使少數癌症患者受益。人們開始思考，如果新開發的免疫療法開始靶向TME的其他因素，可能會獲得更好的效果。
推薦閱讀：各大公司正在將注意力轉向腫瘤微環境，抗體藥物、細胞療法、溶瘤病毒...聯合療法丨醫麥猛爆料
MDSC免疫抑制原理
腫瘤免疫逃逸的主要機制之一是免疫抑制性TME中髓系來源抑制性細胞(myeloid-derivedsuppressor cells, MDSCs)的擴增。
MDSCs可通過多種機制抑制T細胞活性，包括免疫檢查點表面分子的表達，一氧化氮或活性氧化物的釋放，免疫調節細胞因子的產生，或氨基酸的消耗。
骨髓細胞在驅動其他疾病方面也起著關鍵作用。噬血細胞淋巴組織細胞增生症(HLH)和巨噬細胞活化綜合徵(MAS)是一組罕見疾病，可能是癌症、感染或自身免疫的家族性或繼發性疾病。它們導致血細胞減少，T細胞活化，NK細胞功能障礙和嚴重的危及生命的全身性炎症，以發熱、高鐵蛋白和高甘油血癥為特徵。分泌促炎因子如IL-6、IL-18和IL-1β的骨髓細胞的擴增是潛在病理學的核心，但迄今為止還沒有任何治療直接靶向這些導致高死亡率的細胞。
在小鼠模型中，單核細胞MDSC可以通過如Ly6G或CCR2的抗原表達來容易地定義。施用特異性消耗鼠MDSC的靶向抗體可促進抗癌T細胞反應和腫瘤消退的再激活，概念驗證顯示抗體靶向這些細胞可對免疫產生顯著且有益的作用。
雖然已經鑑定了人MDSCs的標誌物，例如CD10或LOX1，但表達是亞型特異性的，並且針對這些分子的臨床試劑尚未很好地開發。此外，去除人MDSCs的臨床方法受到MDSC表徵的複雜性、鼠模型與患者之間的相關性差，以及它們通過多種機制抑制T細胞的能力的限制。
抑制MDSC可恢復T細胞的抗癌能力
8月26日，英國癌症研究中心等機構資助的一項研究結果發表在Lancet(柳葉刀)子刊EBioMedicine上，他們發現，MDSCs可以阻止T細胞增殖，而當添加靶向CD33(存在於MDSCs表面)的抗體藥物時，可以提高T細胞的活性。這可能為基於T細胞的免疫療法，如CAR-T，帶來新的轉機。
雖然這只是實驗室的早期研究，但研究結果表明，這種方法可能有助於提高變革性癌症療法CAR-T的效果，目前還沒有成功地用於治療實體腫瘤。
此前，另一個小組的研究人員發現了一種方法，通過使用附著在MDSC細胞表面的抗體來破壞小鼠腫瘤周圍的保護層。但將其轉化到臨床一直具有挑戰性，因為研究人員一直無法找到存在於人類MDSCs上的藥物靶點。
臨床上最成功的選擇性細胞耗竭方法之一是使用抗體免疫毒素偶聯藥物誘導細胞特異性死亡。為了鑑定適用於免疫毒素靶向CD14+ 單核細胞(M-MDSC)和CD15+ 粒細胞(G-MDSC)的MDSC表面靶標，研究人員對從不同癌症患者中分離的MDSC進行RNA測序。
通過對前300個差異表達基因的分析，他們確定了現有免疫毒素的3個潛在靶標 - CD74、CD86和CD33。其中，CD33是唯一一個在人類臨床試驗中取得進展的藥物。
CD33是一種跨膜唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素(SIGLEC)，由具有兩個免疫球蛋白結構域的1型膜蛋白組成，結合唾液酸和細胞內免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIMs)。
全球首個獲批上市的抗體藥物偶聯物(ADC) Gemtuzumab ozogamicin(GO)靶向的是急性髓細胞白血病(AML)母細胞上的CD33，並且已經獲得人體試驗的成功。該研究假設，人類MDSC CD33也可以作為一種跨越癌症亞型的策略，具有類似的靶向性。
吉妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg)由靶向CD33的吉妥單抗和與之連接的細胞毒素奧佐米星組成，於2000年就被批准上市，用於治療首次復發、60歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血病(AML)患者,但由於技術受限導致致死性毒性的產生，於2010年主動撤市。在2017年9月又再度獲批，用於治療新確診的CD33+成人AML，以及對初始治療無應答的2歲以上兒童的難治性CD33+ AML患者。
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該研究中，伯明翰大學的Francis Mussai博士和Carmela De Santo博士研究了取自200名新診斷為癌症的成人和兒童的血液樣本，他們有的是患有結腸癌、腦癌、頭頸部癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌和前列腺癌的成年人，有的是患有神經母細胞瘤、Wilms、尤文氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和橫紋肌肉瘤的兒童。
檢測結果顯示，與健康組織相比，腫瘤基質中CD33+ 骨髓細胞顯著浸潤。大多數癌症或HLH樣本具有高強度的CD33陽性。在血液中，與G-MDSC相比，M-MDSC上的CD33強度更大，並且與健康對照相比，該群體有所擴大。
▲ CD33+ MDSC浸潤於癌症和HLH患者的腫瘤和骨髓（圖片來源：EBioMedicine）
他們對分選的CD33+ MDSC的培養證實了它們抑制T細胞增殖的能力，與診斷時患者中觀察到的外周T細胞減少一致。值得注意的是，從健康供體的血液中分選的CD33+ 細胞不具有免疫抑制性。
因此，CD33在癌症患者的血液和腫瘤組織中病理性擴增、並構成免疫抑制性微環境的MDSC上表達。
此外，研究人員利用ALEXA647標記的GO孵育癌症患者來源CD33+ MDSC，這證實其主要與M-MDSC結合和快速免疫毒素內化。GO誘導了降低患者外周血單核細胞(PBMCs)或腫瘤極化的CD33+髓樣細胞的M-MDSCs活力呈劑量依賴性下降，但對CD33-細胞無影響。
這意味著，通過使用靶向CD33的吉妥珠單抗，研究人員能夠殺死樣本中的MDSCs，恢復T細胞攻擊腫瘤細胞的能力。雖然CD33同樣在某些類型的健康免疫細胞中發現，但在腫瘤周圍的MDSCs中發現的CD33水平更高。這意味著，GO治療主要去除有問題的MDSC壁，使有益的免疫細胞相對不受影響。
有望助力CAR-T治療實體瘤
上述發現對於實體瘤CAR-T療法具有潛在的臨床重要性。儘管存在靶抗原，但血液和腫瘤中的CAR-T細胞數量可能在輸注後迅速下降，這大大削弱了治療效果。
該研究假設來自腫瘤的循環免疫抑制細胞因子可以限制CAR-T擴增和抗腫瘤活性。然而，除了TGF-β，他們發現血液中的IL-10、IL-4、IL-13、IL-6、GM-CSF、G-CSF或VEGF沒有一致的顯著增加，這可能是癌症患者治療失敗的原因。
相反，全身和腫瘤內MDSCs可能發揮更普遍的泛腫瘤抑制作用。
為此，研究人員製備了針對3種最常見實體瘤抗原靶標的CAR-T細胞 - 靶向間皮素、GD2和EGFRvIII。
流式細胞術評估結果顯示，MDSCs抑制CAR-T細胞增殖，與scFv無關，但這通過GO治療克服了。MDSC還損害CAR-T細胞發揮細胞毒性作用。然而，GO治療改善了每種CAR-T構建體的有效性，促使間皮瘤和神經母細胞瘤細胞的顯著減少。因此，GO可殺死MDSC，克服免疫抑制性微環境，併為CAR-T細胞活性提供治療性增強。
（圖片來源：EBioMedicine）
▲ 示意圖說明了MDSC抑制T細胞和CAR-T細胞增殖和細胞殺傷毒性的能力；用Gemtuzumab Ozogamicin治療可恢復T細胞和CAR-T細胞增殖，促使腫瘤細胞死亡增加
該研究的通訊作者、伯明翰大學的Francis Mussai博士說：“與免疫系統合作殺死癌症的治療往往會失敗，因為我們身體的防禦系統很難接近腫瘤細胞。我們的研究表明，在免疫療法的同時使用這種抗體藥物可以顯著增加受益於創新療法的患者數量。”
Mussai博士補充說：“這是我們第一次能夠有效地針對實體腫瘤周圍形成屏障的免疫細胞。如果這種方法對患者有效，它可以改善許多不同類型癌症的治療，包括成人和兒童。我們設想這種方法將對CAR-T療法產生最大的影響。儘管CAR-T療法在血癌方面顯示出很大的前景，但到目前為止，它在實體腫瘤方面的成功有限。”
展望
英國癌症研究中心的Emily Farthing博士說:“雖然這是早期研究，但它增加了我們對腫瘤與免疫系統相互作用方式的理解，並且提供了關於如何使免疫療法在未來對更多患者起作用的誘人的見解。但是，這種治療用於臨床還有很長的路要走。下一步將是瞭解更多關於抗體藥物的副作用，以及它如何在體內發揮作用。”
該團隊目前正計劃進行一項臨床試驗，以測試該抗體藥物在HLH和MAS患者身上的安全性和活性。這項試驗還將包括實體腫瘤患者。
人體臨床研究還為時過早，解除抑制腫瘤微環境的單個因素有可能達到促使CAR-T療效的顯著提高嗎？
例如IDO抑制劑單藥沒有效，人們想到需要與強大的藥物比如PD-1協同作用。但在去年4月，IDO抑制劑Epacadostat與Keytruda聯用的關鍵三期臨床ECHO-301失敗，引起業界震動。
或許，這條路還很長，需要更多的思考和新發現。
參考出處：
DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.08.025
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190826122006.htm
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腫瘤微環境(Tumor microenvironment, TME)是腫瘤細胞賴以生存和發展的複雜環境，由細胞成分和非細胞成分組成。
除癌細胞外，腫瘤由多種不同的細胞類型組成，包括基質細胞、成纖維細胞、構成腫瘤內血管的內皮細胞、細胞外基質，以及目前研究人員最感興趣的多種不同免疫細胞。另外，腫瘤通過分泌生長因子、免疫抑制分子和其他信號分子來影響其微環境，這些分子為腫瘤的繁殖提供了完美的生長環境。
▲ 腫瘤微環境（圖片來源：jbc）
眾所周知，TME中存在許多免疫抑制因素，這也是阻礙癌症治療益處的重要原因。這種免疫抑制作用歸因於腫瘤和免疫細胞產生的許多物質。此外，TME中富含調節性T細胞(Tregs)、髓系抑制性細胞(MDSC)、TAM和TAN(腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關中性粒細胞)，並通過分泌TGF-β、IL-10、硝酸、吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)來促進腫瘤存活。
現有的免疫療法已經走向商業化並獲得巨大成功。然而，僅使少數癌症患者受益。人們開始思考，如果新開發的免疫療法開始靶向TME的其他因素，可能會獲得更好的效果。
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MDSC免疫抑制原理
腫瘤免疫逃逸的主要機制之一是免疫抑制性TME中髓系來源抑制性細胞(myeloid-derivedsuppressor cells, MDSCs)的擴增。
MDSCs可通過多種機制抑制T細胞活性，包括免疫檢查點表面分子的表達，一氧化氮或活性氧化物的釋放，免疫調節細胞因子的產生，或氨基酸的消耗。
骨髓細胞在驅動其他疾病方面也起著關鍵作用。噬血細胞淋巴組織細胞增生症(HLH)和巨噬細胞活化綜合徵(MAS)是一組罕見疾病，可能是癌症、感染或自身免疫的家族性或繼發性疾病。它們導致血細胞減少，T細胞活化，NK細胞功能障礙和嚴重的危及生命的全身性炎症，以發熱、高鐵蛋白和高甘油血癥為特徵。分泌促炎因子如IL-6、IL-18和IL-1β的骨髓細胞的擴增是潛在病理學的核心，但迄今為止還沒有任何治療直接靶向這些導致高死亡率的細胞。
在小鼠模型中，單核細胞MDSC可以通過如Ly6G或CCR2的抗原表達來容易地定義。施用特異性消耗鼠MDSC的靶向抗體可促進抗癌T細胞反應和腫瘤消退的再激活，概念驗證顯示抗體靶向這些細胞可對免疫產生顯著且有益的作用。
雖然已經鑑定了人MDSCs的標誌物，例如CD10或LOX1，但表達是亞型特異性的，並且針對這些分子的臨床試劑尚未很好地開發。此外，去除人MDSCs的臨床方法受到MDSC表徵的複雜性、鼠模型與患者之間的相關性差，以及它們通過多種機制抑制T細胞的能力的限制。
抑制MDSC可恢復T細胞的抗癌能力
8月26日，英國癌症研究中心等機構資助的一項研究結果發表在Lancet(柳葉刀)子刊EBioMedicine上，他們發現，MDSCs可以阻止T細胞增殖，而當添加靶向CD33(存在於MDSCs表面)的抗體藥物時，可以提高T細胞的活性。這可能為基於T細胞的免疫療法，如CAR-T，帶來新的轉機。
雖然這只是實驗室的早期研究，但研究結果表明，這種方法可能有助於提高變革性癌症療法CAR-T的效果，目前還沒有成功地用於治療實體腫瘤。
此前，另一個小組的研究人員發現了一種方法，通過使用附著在MDSC細胞表面的抗體來破壞小鼠腫瘤周圍的保護層。但將其轉化到臨床一直具有挑戰性，因為研究人員一直無法找到存在於人類MDSCs上的藥物靶點。
臨床上最成功的選擇性細胞耗竭方法之一是使用抗體免疫毒素偶聯藥物誘導細胞特異性死亡。為了鑑定適用於免疫毒素靶向CD14+ 單核細胞(M-MDSC)和CD15+ 粒細胞(G-MDSC)的MDSC表面靶標，研究人員對從不同癌症患者中分離的MDSC進行RNA測序。
通過對前300個差異表達基因的分析，他們確定了現有免疫毒素的3個潛在靶標 - CD74、CD86和CD33。其中，CD33是唯一一個在人類臨床試驗中取得進展的藥物。
CD33是一種跨膜唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素(SIGLEC)，由具有兩個免疫球蛋白結構域的1型膜蛋白組成，結合唾液酸和細胞內免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIMs)。
全球首個獲批上市的抗體藥物偶聯物(ADC) Gemtuzumab ozogamicin(GO)靶向的是急性髓細胞白血病(AML)母細胞上的CD33，並且已經獲得人體試驗的成功。該研究假設，人類MDSC CD33也可以作為一種跨越癌症亞型的策略，具有類似的靶向性。
吉妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg)由靶向CD33的吉妥單抗和與之連接的細胞毒素奧佐米星組成，於2000年就被批准上市，用於治療首次復發、60歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血病(AML)患者,但由於技術受限導致致死性毒性的產生，於2010年主動撤市。在2017年9月又再度獲批，用於治療新確診的CD33+成人AML，以及對初始治療無應答的2歲以上兒童的難治性CD33+ AML患者。
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該研究中，伯明翰大學的Francis Mussai博士和Carmela De Santo博士研究了取自200名新診斷為癌症的成人和兒童的血液樣本，他們有的是患有結腸癌、腦癌、頭頸部癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌和前列腺癌的成年人，有的是患有神經母細胞瘤、Wilms、尤文氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和橫紋肌肉瘤的兒童。
檢測結果顯示，與健康組織相比，腫瘤基質中CD33+ 骨髓細胞顯著浸潤。大多數癌症或HLH樣本具有高強度的CD33陽性。在血液中，與G-MDSC相比，M-MDSC上的CD33強度更大，並且與健康對照相比，該群體有所擴大。
▲ CD33+ MDSC浸潤於癌症和HLH患者的腫瘤和骨髓（圖片來源：EBioMedicine）
他們對分選的CD33+ MDSC的培養證實了它們抑制T細胞增殖的能力，與診斷時患者中觀察到的外周T細胞減少一致。值得注意的是，從健康供體的血液中分選的CD33+ 細胞不具有免疫抑制性。
因此，CD33在癌症患者的血液和腫瘤組織中病理性擴增、並構成免疫抑制性微環境的MDSC上表達。
此外，研究人員利用ALEXA647標記的GO孵育癌症患者來源CD33+ MDSC，這證實其主要與M-MDSC結合和快速免疫毒素內化。GO誘導了降低患者外周血單核細胞(PBMCs)或腫瘤極化的CD33+髓樣細胞的M-MDSCs活力呈劑量依賴性下降，但對CD33-細胞無影響。
這意味著，通過使用靶向CD33的吉妥珠單抗，研究人員能夠殺死樣本中的MDSCs，恢復T細胞攻擊腫瘤細胞的能力。雖然CD33同樣在某些類型的健康免疫細胞中發現，但在腫瘤周圍的MDSCs中發現的CD33水平更高。這意味著，GO治療主要去除有問題的MDSC壁，使有益的免疫細胞相對不受影響。
有望助力CAR-T治療實體瘤
上述發現對於實體瘤CAR-T療法具有潛在的臨床重要性。儘管存在靶抗原，但血液和腫瘤中的CAR-T細胞數量可能在輸注後迅速下降，這大大削弱了治療效果。
該研究假設來自腫瘤的循環免疫抑制細胞因子可以限制CAR-T擴增和抗腫瘤活性。然而，除了TGF-β，他們發現血液中的IL-10、IL-4、IL-13、IL-6、GM-CSF、G-CSF或VEGF沒有一致的顯著增加，這可能是癌症患者治療失敗的原因。
相反，全身和腫瘤內MDSCs可能發揮更普遍的泛腫瘤抑制作用。
為此，研究人員製備了針對3種最常見實體瘤抗原靶標的CAR-T細胞 - 靶向間皮素、GD2和EGFRvIII。
流式細胞術評估結果顯示，MDSCs抑制CAR-T細胞增殖，與scFv無關，但這通過GO治療克服了。MDSC還損害CAR-T細胞發揮細胞毒性作用。然而，GO治療改善了每種CAR-T構建體的有效性，促使間皮瘤和神經母細胞瘤細胞的顯著減少。因此，GO可殺死MDSC，克服免疫抑制性微環境，併為CAR-T細胞活性提供治療性增強。
（圖片來源：EBioMedicine）
▲ 示意圖說明了MDSC抑制T細胞和CAR-T細胞增殖和細胞殺傷毒性的能力；用Gemtuzumab Ozogamicin治療可恢復T細胞和CAR-T細胞增殖，促使腫瘤細胞死亡增加
該研究的通訊作者、伯明翰大學的Francis Mussai博士說：“與免疫系統合作殺死癌症的治療往往會失敗，因為我們身體的防禦系統很難接近腫瘤細胞。我們的研究表明，在免疫療法的同時使用這種抗體藥物可以顯著增加受益於創新療法的患者數量。”
Mussai博士補充說：“這是我們第一次能夠有效地針對實體腫瘤周圍形成屏障的免疫細胞。如果這種方法對患者有效，它可以改善許多不同類型癌症的治療，包括成人和兒童。我們設想這種方法將對CAR-T療法產生最大的影響。儘管CAR-T療法在血癌方面顯示出很大的前景，但到目前為止，它在實體腫瘤方面的成功有限。”
展望
英國癌症研究中心的Emily Farthing博士說:“雖然這是早期研究，但它增加了我們對腫瘤與免疫系統相互作用方式的理解，並且提供了關於如何使免疫療法在未來對更多患者起作用的誘人的見解。但是，這種治療用於臨床還有很長的路要走。下一步將是瞭解更多關於抗體藥物的副作用，以及它如何在體內發揮作用。”
該團隊目前正計劃進行一項臨床試驗，以測試該抗體藥物在HLH和MAS患者身上的安全性和活性。這項試驗還將包括實體腫瘤患者。
人體臨床研究還為時過早，解除抑制腫瘤微環境的單個因素有可能達到促使CAR-T療效的顯著提高嗎？
例如IDO抑制劑單藥沒有效，人們想到需要與強大的藥物比如PD-1協同作用。但在去年4月，IDO抑制劑Epacadostat與Keytruda聯用的關鍵三期臨床ECHO-301失敗，引起業界震動。
或許，這條路還很長，需要更多的思考和新發現。
參考出處：
DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.08.025
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190826122006.htm
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