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病毒性肝炎是當前國內導致肝病以及肝癌的重要因素之一，常見的病毒性肝炎有甲肝、乙肝、丙肝等，其中乙肝和丙肝的治療就相對困難而且漫長。隨著2013年吉利德抗丙肝神藥Sovaldi(sofosbuvir)的問世，丙肝已經成為了可以治癒的疾病。抗丙肝藥物領域捷報不斷，而抗乙肝藥物領域卻依舊進展緩慢。如何將乙肝變為可治癒，成為巨大的挑戰。
據世界衛生組織4月21日發佈的《2017年全球肝炎報告》顯示，目前全球大約有3.25億人感染慢性肝炎，其中約2.57億人患有乙型肝炎感染，7100萬人患有丙型肝炎感染;2015年，病毒性肝炎共造成134萬人死亡,病毒性肝炎已經成為全球公共衛生面臨的重要威脅之一。
一乙肝難治的客觀原因
1、乙肝病毒為部分環狀DNA病毒，廣泛存在於肝臟、胰腺、淋巴細胞等組織中，並且不斷複製。血液中的乙肝病毒比較容易清除，但是組織細胞中的乙肝病毒很難清除。
2、免疫耐受。乙肝感染者很多是通過母嬰垂直傳播與嬰幼兒水平傳播的。幼兒免疫系統的發育與病毒感染、複製是一起的，等到嬰幼兒長大，免疫系統成熟後，免疫系統會錯認為乙肝病毒是機體的一部分而發揮不了清除效果。
3、基因整合。從初始感染乙肝病毒到發現明顯症狀開始治療，通常會有一段很長的時期，這時已經發生基因整合。這個時候治療，即便是各個指標下降或者轉陰，細胞內整合基因的病毒在停藥後可能會複製、表達，因此造成反跳、復發。
4、基因變異。只要乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)為陽性，可能乙肝病毒已發生變異。病毒複製活躍，有傳染性。已變異的病毒對抗病毒藥物不敏感，容易複發率高、而且效果不好。
二國內主流的兩種抗乙肝治療方法對比
目前國內的抗乙肝藥物主要分為兩類，一類是免疫調節劑(干擾素)，一類是直接抗病毒藥物。干擾素(普通干擾素、長效干擾素)被稱為療效與麻煩同在的“富人藥”，不良反應較多和價格昂貴是限制其使用的兩大瓶頸。目前國內上市的直接抗病毒藥有五個，分別是拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定以及替諾福韋，這些藥物均是核苷酸類似物。核苷酸類似物只能針對病毒的聚合酶，而對乙肝病毒的DNA沒有作用。它可以抑制病毒的複製，降低病毒載量，卻不能徹底清除病毒。一旦病毒發生變異，將會產生耐藥性。
表1：兩種主流抗乙肝方法對比
三國外在研乙肝藥物:前路艱險，但創新依舊
全球的乙肝患者已經高達2.57億，“乙肝無法治癒”的現狀一直是患者和藥物研發工作者心中難掩的一抹痛楚。若創新療法早日問世，這些患者的的生活質量便能得到進一步改善。雖然目前距離出現能治癒乙肝的藥物還有很長的一段路要走，但值得慶幸的是，仍有不少企業正在抗乙肝藥物領域辛勤耕耘。下表是目前國外乙肝新藥的研發管線彙總，希望可以給國內藥物研發者帶來一些啟發。
表2：國外乙肝新藥的研發管線彙總
數據來源：米內數據庫綜合整理
四抗乙肝藥物的主要研發方向概述
1. 乙肝病毒表面抗原抑制劑(HBsAg抑制劑)
病毒抗原分泌到血液中抑制了人體免疫系統對HBV病毒的免疫，在對HBV的“免疫耐受”及慢乙肝的發生發展過程中扮演了重要角色，因此表面抗原成為目前諸多抗乙肝藥物的靶標。Replicor公司的Rep 2139和Rep 2165能夠快速消除血液中的肝炎表面抗原，從而降低乙型肝炎病毒載量，並增加抗-HBs抗體效價。
2. HBV反義藥物
反義藥物主要指反義寡核苷酸(ODNs)，根據核酸雜交原理 ,反義藥物能與特定基因雜交 ,在基因水平干擾致病蛋白的產生過程 ,即干擾遺傳信息從核酸向蛋白質的傳遞。Ionis與GSK合作開發的兩款HBV反義藥物能減少乙肝相關病毒蛋白的產生，從而抑制病毒感染與複製。這兩款新藥均處於二期臨床試驗中，用於初治慢性乙肝患者。
3. RNAi療法
RNA干擾藥物由siRNA(silencing RNA)組成，通過干擾RNA來減少所有HBV的轉錄，即關閉所有HBV基因產物的生產。目前，Arbutus Biopharma和Arrowhead兩家公司是這塊領域的領先者，研發管線中均有藥物進入二期臨床。
4. 衣殼蛋白抑制劑
衣殼蛋白是用來保護乙肝病毒DNA的蛋白外殼,在調節HBV cccDNA的表達和穩定性中發揮作用。衣殼蛋白抑制劑通過影響核殼蛋白包裝信號從而抑制核殼蛋白合成和病毒複製。目前，已知的4款國外衣殼蛋白抑制劑均處於臨床一期。
5. 治療性疫苗
隨著免疫學研究的發展，疫苗兼有了預防與治療雙重作用，治療性乙肝疫苗屬於特異性主動免疫療法。目前治療性乙肝疫苗分為三大類，分別為蛋白疫苗、基因疫苗和細胞疫苗。蛋白疫苗是目前研究最為深入的治療性乙肝疫苗，其主要原理是將HBV衣殼蛋白或核心抗原(HBcAg)進行一定修飾後接種給患者。
五國內在研乙肝藥物：努力前行的追趕者
中國是乙肝大國，有近1億慢性乙肝病毒攜帶者，約佔全球乙肝攜帶者1/3，有著巨大的市場空間。雖然乙肝新藥研發困難重重，國內研發水平也落後於歐美，但是一些企業並沒有放棄研發的腳步，依舊取得了一定的成績。艾咪朵爾和美他卡韋處於臨床二期階段，均屬於重大新藥創制科技專項。其中美他卡韋與恩替卡韋同屬脫氧鳥苷類似物，前期研究認為其具有不錯的療效和低耐藥性，有較強的市場潛力。在臨床一期的抗乙肝新藥中，東陽光的甲磺酸莫非賽定值得一提，它是國內目前唯一在研的衣殼蛋白抑制劑，具有不錯的抗HBV效果，即將進入臨床二期。
表3：國內乙肝新藥的研發管線彙總
數據來源：米內數據庫綜合整理，不包含干擾素和疫苗
結語
乙肝治療目前尚無理想的根治方法，但是諸多抗乙肝新藥的研發正走在路上。相信隨著醫藥研發人員的不斷努力，不久的將來將會出現能完全治癒乙肝的創新療法，給眾多的乙肝患者帶來希望。
作者：米內網 滄海月瑩
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