“瘋狂的胡安娜”帶著不斷擴張中的西班牙帝國，投入了與“英俊的腓力”的悲劇婚姻之中，因此，哈布斯堡王室的勢力日益膨脹起來。不過以她也將精神失常的基因長久的遺傳下去。雖然腓力本人相貌英俊，但他攜帶一種導致面部畸形的基因，人們以“哈布斯堡下巴”來命名這種畸形的症狀。
胡安娜和腓力攜手播下的一堆怪物的種子，他們隨著時間的推移，一代又一代的生生不息的發展壯大下去。
西班牙國王查理五世是他們父母不幸婚姻中的第一個受害者，也是第一個犧牲品。他從他的父母那裡繼承了大片的國土，以及一個突出的讓嘴巴都合不攏的下巴。
查理本人在邀請法國國王來西班牙參加會議的信中，說明了自己做個令人不安的外貌特徵。他向法國國王保證，說他的嘴巴的確總是張著的，“可是我不咬人”。
從胡安娜那邊，查理得到了西班牙帝國的統治權，儘管他沒有像胡安娜一樣發瘋，但他骨子裡那種憂鬱氣質，令他最終還是放棄了所有的王位，心平氣和的退隱江湖了。
查理五世在1556年退位之前，將龐大的國土一分為二。奧地利地區歸他弟弟斐迪南統治，而西班牙和所有領地則由他的兒子腓力二世繼承。
在西班牙那邊，腓力二世娶了表妹葡萄牙公主瑪利亞。他和瑪利亞為哈布斯堡王冠添加了一顆“奪目”的寶石——唐.卡洛斯。前雞胸，後羅鍋的唐.卡洛斯整個身體的右側發育不良，扭曲的身體結構，彷彿映射出他那顆失衡的心智。有關他如何殘忍古怪的故事數不勝數。
孩提時期的唐.卡洛斯就喜歡看活烤兔子，而且他曾經把皇室馬廄裡的馬全部扎瞎了眼睛，就是為了尋找刺激。16歲那年，他的頭部受了傷。醫生們為了導出大量積液，切除了他的部分頭骨，結果他的情況就更糟糕了。他天天在馬德里的大街小巷裡遊蕩，騷擾年輕姑娘和向貴夫人口吐髒話。
腓力二世對他忍無可忍，最後他在1568年把王太子關了起來。精神錯亂的唐.卡洛斯最終在監禁中死去，他的父親失去了唯一的繼承人。為了彌補這個損失，腓力二世又娶了他的侄女——21歲的奧地利公主，安娜，這是腓力二世的第四次婚姻。他和安娜的兒子是腓力三世，他後來娶了奧地利的堂妹，他們養育了腓力四世又娶了自己奧地利的侄女。最後這次聯姻造成了西班牙哈布斯堡家族的最後一位成員——卡洛斯二世。
卡洛斯二世天生陽痿，身體畸形，而且頭腦簡單，沒有任何改進的希望，因此得了箇中邪的卡洛斯的外號，彷彿是多股邪惡力量聯合起來，把他害成這個樣子的。當時誰也不瞭解近親結婚的危害。卡洛斯的八位祖先中有七位都是瘋狂和安娜和英俊腓力的直系子孫，他父母的血緣太近了，按輩分排下去，他應該算是自己的堂哥才對——難怪他這麼不幸。
1696年，英格蘭駐西班牙大使寫道：“以他的年齡35歲來看，他的體質過於虛弱。他的胃口極大，但他的下巴太突出了，上牙和下牙根本無法咬合，所以他吃東西的時候只能胡圇吞棗。他嗓子眼兒也異常的粗，竟然能夠輕易地吞下雞肝或者是雞胗大小的食物，然而他虛弱的腸胃卻無法消化這些東西，所以他又會把他們原樣的吐出來。”
行屍走肉般的卡洛斯二世什麼也幹不了，他就無法管理處於崩潰邊緣的西班牙帝國，也無法生育任何繼承人。他最喜歡和腐朽的先祖們作伴，經常把他們的棺材打開，以便和他們近距離交流。1700年，卡洛斯二次終於投入了他們的懷抱，謝天謝地，他沒有孩子。就這樣，西班牙的哈布斯堡王朝戛然而止，隨後爆發了西班牙王位的繼承之戰。
1918年隨著世界第一次世界大戰的結束與哈布斯堡家族的失敗和衰落，“瘋狂的胡安娜”和“英俊的腓力”的基因組合終於畫上了休止符。
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