無論在發展中國家還是發達國家，高尿酸血癥(hyperuricimia，HUA)和痛風的患病率逐年增加，因此，導致的死亡率亦不斷增高。據估計，我國普通人群高尿酸血癥的患病率大約為10%，與糖尿病患率相當；我國沿海和經濟發達地區高尿酸血癥的患病率達20%。來自2007～2008年美國健康和營養調查的結果顯示，5.9%的美國男性和2%的美國女性患有痛風。高尿酸血癥為痛風發生的最重要的生化基礎，可以影響機體多個臟器的功能，也是多種代謝相關性疾病和心血管事件(代謝綜合徵、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等)發生、發展的獨立危險因素。臨床上，高尿酸血癥和痛風患者往往伴有其他疾病，包括高血壓、慢性腎臟疾病、肥胖和心血管疾病等。
國家藥品不良反應監測數據庫分析顯示，苯溴馬隆的嚴重不良反應中肝損害問題比較突出。根據國內藥品不良反應監測及國外監管措施情況，食品藥品監管總局組織開展了苯溴馬隆的風險效益評估，認為苯溴馬隆在我國治療痛風或高尿酸血癥的獲益仍大於風險。
一、什麼是苯溴馬隆？
苯溴馬隆是一種排尿酸藥物，它是通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收，以利於尿酸排洩，從而降低血中尿酸濃度的。臨床上主要用於原發性和繼發性高尿酸血癥、各種原因引起的痛風以及痛風性關節炎非急性發作期的治療。
上世紀70年代苯溴馬隆首先在法國上市，2003年國際上報道了該藥嚴重肝毒性後，陸續在一些國家撤市，目前苯溴馬隆在德國和日本、新加坡等一些亞洲國家使用。我國上市的苯溴馬隆主要是片劑和膠囊劑，規格為50mg。2004 年1月1日至2013年12月31日，國家藥品不良反應監測數據庫中收到苯溴馬隆藥品不良反應/事件報告 533例，不良反應/事件主要為胃腸系統損害、皮膚及其附件損害、全身性損害、肝膽系統損害、泌尿系統損害等。
二、苯溴馬隆的作用機制
人體內尿酸的排洩主要通過腎臟、胃腸道等途徑排出體外，其中約70%的尿酸是經腎臟排洩的。尿酸鹽陰離子轉運蛋白(urate anion transporters 1，URAT1)是一個重要的腎臟尿酸鹽轉運體，主要位於腎皮質近曲小管的上皮細胞刷狀緣，主要參與尿酸在腎近曲小管的重吸收。URAT1抑制劑通過抑制腎臟URAT1對尿酸重吸收作用，增加尿酸排洩，控制血尿酸水平的效果顯著。苯溴馬隆為苯駢呋喃衍生物，具有抑制腎小管對尿酸的重吸收而增加尿酸排洩，降低血中尿酸濃度，是一種強有力地促進尿酸排洩藥物。
三、肝損害病例報告情況
1.在533例報告中涉及肝損害報告28例（佔5.25%），不良反應表現主要為肝功能異常14例次、肝細胞損害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙轉氨酶升高2例次、穀草轉氨酶升高1例次、肝區疼痛1例次。
其中，用藥人群28名患者，男性26人，女性2人；平均年齡 59.55±14.84歲，45歲以下7例，45-64歲11例，65歲及以上9例，年齡不詳1例。
2.用藥情況分析
（1）用法用量
28例患者均為口服用藥，26例用藥劑量在用藥說明書規定範圍，50mg/次，1次/日；僅2例為超說明書用藥，分別為100mg/次和150mg/次。
（2）用藥時間
用藥10天以內的14例，11-30天7例，30天以上7例，多數肝損害病例（75%）報告發生於用藥1個月之內。
（3）合併用藥
28例肝損害報告中有10例存在合併用藥並用藥物主要涉及秋水仙鹼、別嘌醇、洛芬待因、吲哚美辛、潑尼鬆、甲氨蝶呤、辛伐他汀、阿託伐他汀、來氟米特、甲磺酸倍他司汀、尿毒清顆粒、腎石通顆粒等。在這些並用藥物中，別嘌醇、吲哚美辛、辛伐他汀、阿託伐他汀、來氟米特、尿毒清顆粒、腎石通顆粒亦存在肝損害風險。
3.肝損害程度
根據國家藥品不良反應監測中心制定的肝損害藥品不良反應判定評價標準（輕度肝損害：ALT 異常伴 1×ULN<TB≤5×ULN，病人無症狀或僅有輕微症狀；重度肝損害：ALT≥10×ULN，伴5×ULN<TB≤10×ULN，病人出現明顯肝損害症狀和體徵），對28例肝損害病例進行了分類，輕度肝損害16例，重度肝損害3例，無法分級的9例，無肝衰竭病例。
4.典型病例
男性患者，67歲，因痛風服用苯溴馬隆片、碳酸氫鈉片一個月，自行停藥2周後出現全身乏力，食慾不振，厭油膩，尿色深黃。1周後，患者感覺症狀加重，自行口服嗎丁啉1粒，上述症狀較前加重，患者到醫院檢查：肝功能：ALT：1257U/L，AST：797U/L，TBIL：134.7umol/L，DBIL：102.6umol/L，γ-GGT：375U/L，AKP：128U/L，TBA：135.2umol/L，診斷為藥物性肝炎。給予複方甘草酸苷注射液等藥物抗炎保肝治療後，肝功能恢復正常。（摘自國家食品藥品監督管理局藥品不良反應信息通報（第 65 期））
四、苯溴馬隆其他不良反應：
苯溴馬隆不良反應還涉及肝膽系統 、運動系統 、循環系統等。主要表現為噁心、嘔吐、乏力 、腹痛、腹瀉、黃疸 、肝損害、關節紅腫 、疼痛 、與華法林合用導致出血、INR升高、皮疹、瘙 癢、尿頻、尿急、頭昏、眩暈、共濟失調、咳嗽、咳痰、肺泡出血以及眼部發癢、異物感、結膜充血等症狀。
停藥接受治療後
18例患者均對症處理治療，其中17例停用苯溴馬隆，1例急性痛風行關節炎患者症狀穩定後減量繼續使用，6例肝膽系統損害中，3例死亡，1例痊癒，2例緩解。除肝膽系統損害外，其餘系統損害均治癒，轉歸較好，治療時間不等，最短2d，最長3月。
五、男女比例
苯溴馬隆ADR／ADE性別比例統計發現，男性明顯多於女性，可能與HUA發病率男性高於女性，男性使用苯溴馬隆的基數更大有關。
六、用藥時間越長，損害程度越嚴重。
苯溴馬隆可致嚴重的肝臟損害，且有致死性報道。CFDA數據顯示多數肝損害病例 (75 )發生在1月內，而綜述結果顯示致死性肝衰竭發生在用藥第11周～5月後，可能意味著用藥時間越長，肝損害程度越嚴重，預後越差。綜述還顯示苯溴馬隆存在致嚴重腎損害的案例，可能是由於尿酸排洩過快，導致腎小管高濃度尿酸析出結晶致腎損害。建議長期用藥者應定期複查肝功能，當出現食慾不振、噁心、嘔吐、全身倦怠感、腹痛、腹瀉、發熱，尿液、鞏膜、皮膚 黃染等，應及時諮詢就診。
用藥小貼士：
1.用最小的有效藥量
目前，藥典及一些有關痛風的文獻規定，苯溴馬隆的劑量為每日50-100毫克，這個定量是從西方國家醫書中轉抄過來的，西方人多高大，平均體重遠大於國人，所以用藥量大。我國病人一般每日苯溴馬隆25毫克，即可達到血尿酸下降的目的，約30%-40%的病人間日服25毫克也能維持血尿酸正常。
2.常監測血尿酸
血尿酸的濃度不但受藥物的影響，還受飲食、機體代謝、腎臟排洩功能及氣候、環境等諸多因素的左右，這些因素的變化都會影響血尿酸的升降，所以要經常測試血尿酸的水平，根據血尿酸的高低調整苯溴馬隆的用量。監測血尿酸的間隔時間，在用藥初期或調整藥量時一般15-30天測試一次，待血尿酸基本穩定後適當延長檢測時間。
3.不併用其他降尿酸藥
一些痛風病人為了迅速降低過高的血尿酸濃度，常在用苯溴馬隆的同時何用別嘌醇，其結果往往因血尿酸下降太快，引起“外轉移性關節炎”發作，藥物不良反應也明顯增加。
4.合理用藥
尿液中尿酸濃度與應用苯溴馬隆的量和血尿酸水平呈正相關，用藥量愈大、血尿酸愈高，尿液中尿酸濃度愈高，形成腎結石和尿酸鹽阻塞排尿系統通道的可能性愈大。
5.多飲水
多飲水可淡化因服用苯溴馬隆後尿液中出現的高濃度的尿酸，減少腎中尿酸鹽對腎臟的損害。每日飲水量在2000-3000毫升為宜。
6.用藥前檢查腎功能
據統計數千痛風病例發現，腎臟功能下降者佔70%以上，美國痛風病專家也發現，痛風合併腎病發生率很高。對這些腎功能損害嚴重的病人，一般不宜使用苯溴馬隆，以免增加腎臟的負擔，如需使用苯溴馬隆，最好並用補腎健脾、活血化瘀、增強免疫功能的中成藥。
注意事項：
苯溴馬隆不能在痛風急性發作期服用，因為開始治療階段，隨著組織中尿酸溶出，有可能加重病情。如果患者既往長期服用苯溴馬隆，痛風急性發作，苯溴馬隆則可以繼續使用。孕婦、妊娠期婦女以及哺乳期婦女禁用。伴有腫瘤、放化療患者均不宜使用苯溴馬隆，不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。如果覺得我的文章對您有用，請分享給您的朋友並關注我們。您的支持便是我的動力！
參考文獻：
1.劉楊從 李妍 張耕.18例苯溴馬隆不良反應／事件分析[J].中國醫院藥學雜,2016，36(6)：507-510.
2.曹雯 陳國芳 劉超.別嘌呤醇還是苯溴馬隆：降尿酸藥物的選擇之辯[J].藥品評價，2016,13(15)：5-8.
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