青光眼作為當今全球不可逆失明的主要原因，深深的困擾著許多人。近日，一項迄今為止規模最大的青光眼國際研究合作有可能為治療和預防青光眼指明瞭方向。這項涉及全世界6大洲36個國家12萬多人的研究，用深度基因測序的方法，發現了一種可以預防青光眼的突變基因。這項研究結果最近發表在《自然》子刊《Nature Genetics》期刊上。
剝落性綜合症(Exfoliation syndrome，XFS)是最常見的繼發性青光眼(Secondary glaucoma)的原因，也是開角型青光眼(Open-angle glaucoma)的預兆，可導致視力障礙和失明。這種年齡相關的眼病，會使眼睛的前部(虹膜、睫狀體、晶狀體和小體)出現異常的白片。XFS是一種由於組織中過度產生和逐步積累異常的細胞外物質，而形成的細胞外基質(ECM)的系統性障礙。這種疾病在許多人群中很常見，據估計全世界範圍內，有6000-7000萬人受感染。剝脫性青光眼(XFG)常常需要激光和外科介入治療，是全球範圍內不可逆失明的主要原因。
▲青光眼是老年人失明的最常見原因，瞭解發病機制有助於治療藥物研發。（圖片來源：A-Star)
XFS患者的家族關聯顯示基因遺傳是發病的主要原因，這一觀察也為後來的青光眼研究指出了方向。2007年冰島的一份研究發現，一個常見基因LOXL1的變體顯示出與XFS有很緊密的聯繫。然而，這樣一種LOXL1遺傳標記的關聯在不同族群中，卻顯示出完全相反的結果，因此該變體對健康的影響尚不清楚。在這項最新研究中，新加坡研究人員發現了LOXL1基因中罕見的保護性突變。這種p.Y407F突變為XFS提供了25倍的保護，這也是迄今為止在同類常見覆雜疾病中所見過的最大程度的保護機制。
LOXL1是一種編碼賴氨酰基氧化酶同系物1(Lysyl oxidase homolog 1)的基因，是已知的第一個與這種疾病有關的基因位點，在疾病發病機制中被認為起到了核心作用。儘管多態性映射到LOXL1的遺傳關聯有著壓倒性的證據，但該等位基因也有機率在某些人群中被“翻轉”，使得結果不一致。這種明顯的等位基因逆轉意味著XFS疾病生物學的遺傳體系結構是複雜的，值得進一步研究。在LOXL1中常見的等位基因翻轉不太可能是由於同一族群內的抽樣差異，因為已被多個重複試驗證實了。研究顯示，它們也不可能是由於不同人群的不同的LD結構導致的。
對LOXL1的深度重新測序使研究人員觀察到一種罕見的p.Tyr407Phe變異。該研究證實了這種罕見的p.Tyr407Phe等位基因的功能和生理作用，它對XPS具有很強的保護作用，甚至使其自身超越了基因組的重要性。p.Tyr407Phe替代了位於LOXL1的進化上高度保守的催化區。後續的生物實驗表明，保護作用可能是由於彈性蛋白和纖維蛋白-1沉積的增加而使ECM穩定的結果。
▲研究涉及的LOXL1蛋白質突變位置（圖片來源：參考資料[1])
這一概念得到了組織病理學實驗的支持，該實驗顯示了在XFS患者的眼部組織中，它可以降低彈性纖維的形成和組織剛度，以及受損的細胞粘連。研究人員推測，攜帶這種稀有的保護性的p.Tyr407Phe變異可以維持細胞的完整性，使細胞更能抵抗破壞ECM的環境壓力。研究人員同時也小心的指出，這種方法的一個侷限性是p.Tyr407Phe的生物機制沒有在RNA層面上進行測試，因為有可能p.Tyr407Phe會影響RNA的穩定性。從全基因組關聯分析（GWAS）中出現的7個位點並不影響單一的發病途徑，這也支持了XFS是一種複雜的系統性的老化疾病，可能由多種途徑和不同類型組織的遺傳病變引起的假設。
在這項研究中，研究人員發現除了POMP和TMEM136外，還有3個XFS易感基因位點，它映射到Class III MHC區域的AGPAT1(6p21)，到RBMS3(3p24)和接近SEMA6A(5q23)。AGPAT1被確定為ω- 6(n - 6)多不飽和脂肪酸(PUFA)水平的易感位點，這可能與老齡化人口中的心血管風險有關。據報道，MHC位點(AGPAT1所在位置)也與阿茲海默症和帕金森病直接相關，它們與XFS一樣是與年齡相關的疾病。儘管AGPAT1、RBMS3和SEMA6A的生物學作用還沒有被完全瞭解，但這些位點關聯上的一致證據為研究XFS疾病的生物學機制提供了進一步的途徑。
該研究的通訊作者之一、GIS的人類遺傳學首席研究員Khor Chiea Chuen博士解釋說：“自然發生的基因變異是很難找到的，但一旦發現，它們就會精確的指出潛在的藥物靶點。這就是我們所說的‘自然的意外和實驗’。LOXL1的p.Y407F的罕見變異就是這樣的一個例子。”
▲論文的第一作者Aung Tin教授（圖片來源：新加坡國立大學)
論文的第一作者，SERI的執行主任、SNEC的副醫學主任Aung Tin教授說： “這是有史以來最大的青光眼遺傳學研究，由來自35個其他國家的醫學中心和病人共同參與,這項研究的協調工作非常具有挑戰性，而主要工作都在新加坡完成。這些發現非常令人興奮，因為它能指引治療青光眼的新療法。”
文章的共同通訊作者，哈佛醫學院(Harvard Medical School)的眼科學教授Janey L. Wiggs博士說:“這些結果提高了我們對青光眼的認識，也為這一常見的致盲疾病指出了重要的治療策略。”
參考資料：
[1] A*STAR Release: The Gene Mutation That Can Prevent Glaucoma
[2] Genetic association study of exfoliation syndrome identifies a protective rare variant at LOXL1 and five new susceptibility loci. Nature Genetics 49, 993–1004 (2017)
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