和很多著名的傳奇拳王一樣，帕奎奧也是從社會底層從出來的拳手，正是由於他的出生和那些悲慘的經歷賦予了他極具傳奇色彩的職業生涯。
1995年，17歲的曼尼·帕奎奧為了生計參加了他第一場職業比賽，此時的他沒有想過冠軍金腰帶，而是覺得打拳能填飽肚子，需要不斷的贏得比賽獲得更高的出場費才是他的目標，誰又能想到，這個皮膚黝黑骨瘦如柴的毛頭小夥，日後竟然成為了拳擊史上首位八個級別世界冠軍。
1996年，帕奎奧在一場一星級的比賽中，被一位11勝4負5平的邊緣拳手魯斯蒂科·託雷坎波KO，這是帕奎奧職業的首場失敗，但見慣了大風大浪的帕奎奧根本沒有受失敗的影響，此後的十五場比賽保持連勝，並且13場KO對手，到了1999年帕奎奧已經在菲律賓國內小有名氣了。
2001年是帕奎奧職業生涯以及整個人生的轉折點，當時，來自南非的IBF世界拳王萊洛·萊德瓦巴的對手因意外不能登臺比賽，身為替補對手的帕奎奧這才有了機會登上美國美高梅大酒店。
首次登陸美國作戰的他，深知這次機會得來不易，比賽中帕奎奧以摧枯拉朽的暴力方式終結了衛冕拳王，這一戰受到了美國拳壇的矚目，可以說，沒有此戰的勝利，就沒有今天的帕奎奧。
之後的他像開了掛一樣橫掃整個小級別，此前小級別三位強有力的統治者，巴雷拉、莫拉萊斯、馬奎茲都被他斬落馬下，也就是在這時，馬奎茲和帕奎奧結下了樑子，為了復仇，馬奎茲一路跟著帕奎奧升級直到四番戰一拳打暈帕奎奧。
從他首次奪冠算起，一直到他2012年輸給布拉德利，他的巔峰時期長達11年，縱觀拳擊歷史也沒有幾位能有如此超長的統治力，11年他橫跨八個級別，倒在他拳下的名將不計其數，取得了前無古人的成就。
特別是在菲律賓國內，他的影響力超過了總統，當年2008年“北京奧運會”，為填補未能參加奧運會的遺憾，帕奎奧被政府選為旗手帶領菲律賓運動員走進鳥巢，帕奎奧利用他的影響力進入政壇，成為了菲律賓國會的議員，他的最終目標是參選總統，倘若未來真的成功他將是史上第一位拳王總統。
近幾年來，由於年齡增大再加上政務方面的事情，他的狀態明顯下滑，在輸給澳大利亞拳手傑夫·霍恩後他曾想過退役，但整個團隊的巨大開銷讓帕奎奧不得不繼續征戰，因為這是他唯一賺錢的途徑。
2018年在馬來西亞吉隆坡，帕奎奧KO了WBA次中量級普通拳王馬特西，這一戰不僅收穫了金腰帶，更讓他重拾自信，並且重新回到了頂級拳王行列。
之後帕奎奧和推廣人阿魯姆結束了合作關係，簽約了海蒙和SHO，首戰便漂亮的擊敗了前四個級別世界拳王阿布里爾·布羅納，這一戰帕奎奧的表現完全看不出是一位40歲的老將，就像他自己描述的那樣：我的身體像20歲的小夥子。
北京時間7月21日，帕奎奧將迎來新的挑戰，對手就是先WBA次中量級超級拳王凱斯·瑟曼，這場新老兩代拳王之間的較量備受矚目，當談到自己對這場比賽的看法時，帕奎奧表示：年齡從來就不是問題，只要我準備充分沒有傷病任何人都不能擊敗我，包括梅威瑟。
